(En Poblete, R., Patología Arterial y Venosa, Sociedad de Cirujanos de Chile, A. Yuri Ed., Santiago, Chile, 1994: 116-32)
La ateroesclerosis es la principal patología que afecta a las arterias mayores; sus lesiones en el humano presentan una gran variabilidad de expresión anatómica, en relación a la edad, sexo y raza.
En esencia es un proceso focal localizado, que en su fase precoz, compromete en forma exclusiva ciertas áreas vasculares, con tendencia a generalizarse a medida que avanza la edad.
Los territorios mas comprometidos son el carotídeo, aórtico, coronario y el distal en las extremidades inferiores y en el área visceral, el renal y mesentérico.
A nivel histológico se reconocen tres tipos de lesiones: la mancha lipoídica, la placa fibrosa y el ateroma complicado.
- La mancha o estría lipoídica está limitada a la íntima arterial. Está compuesta por un granuloma de células con un alto contenido de lípidos, especialmente colesterol esterificado, reconociéndose en ella macrófagos y células musculares lisas y existiendo evidencias de su carácter reversible.
- En la placa fibrosa, además de la existencia de macrófagos y células musculares lisas cargadas de lípidos (células espumosas), se reconoce disrupción de ella, aparición de una matriz extracelular de lípidos, proliferación de material colágeno y elástico e infiltración linfocitaria, comprometiéndose en esta etapa las túnicas media y adventicia.
- En el ateroma complicado es posible observar focos de hemorragias, trombosis mural y calcificación.
Aunque existen controversias al respecto, es posible que las lesiones descritas representen la secuencia patológica del proceso.
En el humano el proceso se inicia en la segunda década de la vida, con una lenta evolución temporal y presentando gran variabilidad individual.
El proceso compromete el lumen arterial, conduciendo a una obstrucción, la cual al alcanzar un nivel crítico, afecta el flujo circulatorio e inicia la expresión clínica de la enfermedad al condicionar isquemia en el territorio tributario.
Existe controversia acerca del mecanismo que lleva a la necrosis tisular (infarto del miocardio, infarto encefálico, gangrena, etc.). Uno de los principales mecanismos involucrados es la formación de un trombo o el enclavamiento de un émbolo en el área de obstrucción crítica, aunque no es posible descartar la participación de vasoespasmos secundarios a la disfunción endotelial producto del daño endotelial.
Entre los mecanismos que llevan a la trombosis o embolización en el área de la obstrucción crítica, se ha destacado la fisuración de la placa. Esta puede ocurrir a partir de fuerzas intravasculares o ser iniciada desde el interior de la placa.
Los estudios de correlación anatomo-clínica han señalado a este último mecanismo como el más frecuente, reconociendo un alto de riesgo de fisuración a aquellas placas con un alto contenido de material lipídico extracelular y postulándose que la fisuración sucede a partir de la secreción de enzimas proteolíticas derivadas de los macrófagos, que destruyen el endotelio.
Existen evidencias del compromiso precoz de la función endotelial en el proceso de la ateroesclerosis. El endotelio vascular protege la circulación de numerosos estímulos nocivos a través de la liberación de mediadores vasoactivos, secretando el factor de relajación endotelial (EDRF) y la prostaciclina (PGI-2), las que inhiben la contracción vascular.
En presencia de ateroesclerosis, se afecta la capacidad de producir estos mediadores vasodilatadores e incluso se incrementa la producción de vasoconstrictores endoteliales. Esta alteración, denominada disfunción endotelial, es capaz de llevar a una vasoconstricción paradójica frente a factores que normalmente llevan a una vasodilatación.
1.- PATOGENIA DE LA ATEROESCLEROSIS
En la actualidad, el proceso de la aterogénesis se concibe como el producto de la interacción de múltiples procesos en un ambiente de dislipidemia. Entre ellos se destacan influencias genéticas y del ambiente hemodinámico, factores que inducen daño de la pared arterial e involucrados en la respuesta reparativa y/o inflamatoria de ella.
Existe consenso que la geometría arterial y el ambiente hemodinámico focal es clave en la determinación de las lesiones precoces y en la topografía localizada de las lesiones ateroescleróticas. Se reconocen áreas de turbulencia con flujo reverso, que incrementan el tiempo de residencia de moléculas como lipoproteínas o monocitos, con lo cual facilitan su interacción con el endotelio.
En las condiciones anteriormente descritas se incrementa el influjo de lipoproteínas hacia el endotelio.
Este proceso no es receptor dependiente, ni parece estar relacionado con la disrupción de la barrera endotelial. Ello sucede por transporte vesicular (transitosis).
La acumulación de lipoproteínas dependerá del balance entre la magnitud de las transitosis, los mecanismos de clarificación y de la ligadura o atrapamiento por los componentes del endotelio. Es posible que la transitosis sea un proceso regulado, dependiendo del nivel de lipoproteínas plasmáticas, del ambiente aniónico de la superficie endotelial y de la presencia de factores endoteliales.
En forma secuencial se produce la oxidación de las lipoproteínas, especialmente LDL, LDL densas y Lp(a). Este proceso sucede fuera de la célula, en sitios en donde las lipoproteínas han sido atrapadas. El proceso se inicia en las cadenas de ácidos grasos poliinsaturados contenidos en el material esterificado de las lipoproteínas (triglicéridos, fosfolípidos y colesterol esterificado), generando compuestos citotóxicos y señales intrace1ulares que promueven la expresión y síntesis de citokinas (Figura 1).
Figura 1. Principales eventos biológicos que llevan a la formación de la mancha lipoídica. (Adapada de C J Schwartz et al., New horizons in coronary heart disease, CS Ltd., 1993)Las lipoproteínas oxidadas promueven la síntesis y expresión de la interleukina IL alfa y de la proteína quimiotáctica de monocitos (MCP1), que favorece la atracción y migración de estos hacia el endotelio. Estimulan la expresión y síntesis de macrófagos y su proliferación. Inhiben la síntesis del factor de relajación endotelial (EDRF u óxido nítrico)). Favorecen la disrupción celular por su efecto citotóxico. Por otro lado, las proteínas oxidadas no son reconocidas por el receptor fisiológico B:E contra-regulado, y sí lo son por el receptor de macrófagos que no presenta contra-regulación. Además, se ha demostrado en forma reciente que tienen efecto protrómbico.
El proceso oxidativo favorece la migración de los monocitos y su transformación en macrófagos y su proliferación ulterior. En esta fase, es clave la actividad del receptor de los macrófagos en la formación de las células espumosas y manchas lipoídicas (Figura 2). Estas lesiones son potencialmente reversibles y no todas evolucionan hacia las placas fibrosas, lo que obliga a postular a otros factores como condicionantes de la progresión de las lesiones.
Figura 2. Representación de la estría lipoídica. (Adaptada de C J Schwartz, New horizons in coronary heart disease. CS Ltd., 1993)La progresión depende de la persistencia de los factores involucrados en la generación de la lesión precoz y en la eficiencia del sistema de transporte retrogrado, representado por las lipoproteínas de alta densidad (HDL).
En esta fase juegan un rol destacado péptidos biológicamente activos, como el factor de crecimiento de fibroblastos, el factor de crecimiento plaquetario y la trombina. Se promueve la migración y proliferación de las células musculares lisas de la capa media hacia la íntima; estas sintetizan colágeno y material elástico. Se inicia la disrupción celular, tanto de células musculares lisas y macrófagos cargados de lípidos, y se forma una matriz extracelular de lípidos y detritus celulares (Figura 3).
Figura 3. Corte a través de una pared arterial con una placa de ateroma avanzada. (Adaptada de C J Schwartz et al., New horizons in coronay heart disease, CS Ltd., 1993)En esta fase se compromete la túnica media y adventicia, observándose infiltración linfocitaria, fibrosis y neovascularización, lo que es considerada como una respuesta inflamatoria de la pared vascular, con el carácter de respuesta inmune, en que los neoantígenos pueden corresponder a las lipoproteínas oxidadas.
Un componente importante del ateroma complicado es la formación de trombos murales. La trombosis mural parece tener una doble función: contribuir al crecimiento de la placa y en segundo término producir una obstrucción luminal aguda.
En el ateroma complicado se ha descrito ulceración, trombosis y hemorragia intramural y calcificación (Figuras 4 y 5).
Figura 4. Sección transversal de una arteria coronaria humana, con un extenso núcleo lipídico que se encuentra en fase de quiebre. (Adaptado de C J Schwartz et al., New horizons in coronary heart disease, CS Ltd., 1993)
Figura 5. Placa de arteria coronaria humana, ruptura de la cubierta, entrada de sangre y formación de un coágulo intramural. (Adaptado de C J Schwartz et al., New horizons in coronary heart disease, CS Ltd., 1993).La disrupción de la placa puede ocurrir por ulceración superficial o fisuración; ambas inician el proceso trombótico, lo que origina micro-émbolos trombo-ateromatosos. Estos émbolos en la microcirculación pueden condicionar isquemias focales, que pueden llevar a nivel coronario a arritmias fatales o no fatales.
2.- FACTORES DE RIESGO DE LA ATEROESCLEROSIS CLÍNICA
En base a observaciones epidemiológicas poblacionales, estudios prospectivos de casos y controles y de intervención, experimentación animal y observaciones in vitro a nivel biológico celular, se ha definido factores asociados a la prevalencia y/o incidencia de la ateroesclerosis clínica, denominados "factores de riesgo".
Para definir un factor de riesgo, se exige que esté asociado a la incidencia y/o prevalencia de la ateroesclerosis clínica, que tenga implicancia patogénica en ella y que su corrección a través de programas de intervención se asocie a una significativa reducción de la patología.
La asociación debe ser independiente en el contexto de una patología multifactorial; sin embargo, esta exigencia ha relegado factores que pudieran tener importancia como condicionantes o por tener una asociación biológica que pudiera tener trascendencia patogénica.
En este contexto, se han definido como factores de riesgo modificables a la dislipidemia, tabaquismo, hipertensión arterial y diabetes mellitus y como no modificables a la edad, sexo y herencia.
Adicionalmente se han definido factores denominados condicionantes, como la obesidad, la dieta, el sedentarismo y el stress, a los que si bien no se les acepta una implicancia directa, son condicionantes de factores de riesgo.
Es un hecho que los factores de riesgo reconocidos no explican más del 50 % de la incidencia y/o prevalencia de la ateroesclerosis clínica. Ello ha condicionado una activa investigación en la búsqueda de nuevos factores, destacando en esta materia el área de trombogénesis y estrés oxidativo y el área inmunológica.
Existen evidencias que el rol de los factores de riesgos difiere según su localización. En la coronaria, predomina la dislipidemia y el tabaquismo; en la vascular cerebral, la hipertensión arterial y la diabetes mellitus y en la localización periférica, el tabaquismo y la diabetes mellitus. Hasta el momento se desconoce la causa de ello.
I.- FACTORES DE RIESGO
a.- Edad.
Tanto las lesiones arteriales y las manifestaciones clínicas de la ateroeselerosis se incrementan con la edad.
En estudios de regresión múltiple y de riesgo logístico en poblaciones, la edad aparece como el factor de riesgo más consistente, mostrando una correlación positiva, significativa e independiente con la progresión de las lesiones arteriales y la incidencia de la enfermedad clínica. Al parecer, la edad representa el tiempo de exposición individual a factores de riesgo específicos.
b.- Sexo.
A toda edad las lesiones arteriales son mas frecuentes e intensas en el hombre que en la mujer. La incidencia de patología vascular se hace significativa en el hombre desde los 45 años; en cambio en la mujer, después de los 55 años de edad.
La mujer en la edad premenopáusica presenta una baja frecuencia de placas fibrosas y una incidencia de patología vascular excepcional. Por estas razones, se ha definido como condición de riesgo el ser hombre mayor de 45 años y la condición de menopausia en la mujer, período en que las lesiones arteriales se intensifican y la incidencia de patología vascular se hace significativa.
c.- Genética.
En los estudios clínicos y epidemiológicos el antecedente de patología vascular en familiares de primer grado, especialmente bajo los 55 años en el hombre y los 65 años en la mujer, se asocia a un significativo mayor riesgo de patología vascular.
Ello posiblemente refleja la existencia de genopatías asociadas a la expresión de factores de riesgo reconocidos, como la dislipidemia, hipertensión arterial y diabetes mellitus. Pero también se pueden asociar a otros factores involucrados en la patogenia de la aterogénesis, como características de la geometría arterial, de las fuerzas hemodinámicas condicionantes, de la funcionalidad del endotelio y de la respuestas trombogénica e inmunológica.
d.- Dislipidemias.
Definiendo como tales a alteraciones de los niveles de lipoproteínas y de sus lípidos componentes, a un límite que significa riesgo para la salud.
Es el factor de riesgo más destacado de cardiopatía coronaria. Tiene una asociación significativa e independiente con la incidencia de cardiopatía coronaria. Su corrección, se sigue de una reducción de ella, e incluso limita la progresión y favorece la regresión de lesiones arteriales en el humano.
Aún más, es posible reproducir las lesiones en numerosas especies animales, promoviendo un alza del colesterol total y de LDL mediante dietas aterogénicas y tiene una clara implicancia patogénica.
- El colesterol de LDL ha sido definido como el indicador de mayor poder predictivo en hombres de edad media. Ha mostrado una correlación positiva significativa e independiente con la incidencia de patología coronaria y su modificación en estudios de intervención reduce significativamente su incidencia, se asocia a menor progresión y regresión de lesiones coronarias estudiadas por coronariografía.
- EI colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) representa un mecanismo de transporte retrógrado del colesterol desde las células y macrófagos hacia el hígado, lo que tiene como objetivo evitar el acumulo anormal de colesterol.
Se le reconoce un efecto protector, al mostrar en estudios clínicos y epidemiológicos una correlación inversa, significativa e independiente con la incidencia de cardiopatía coronaria; ello especialmente en hombres mayores y mujeres, definiendo como nivel de riesgo a los niveles menores de 35 mg/dl.
- El rol de los triglicéridos séricos como factor de riesgo de cardiopatía coronaria sigue siendo controvertido.
Se ha demostrado una correlación positiva, significativa, en análisis univariados, pero al ajustar por el C-HDL se pierde la significación. Sin embargo, existen evidencias de su rol independiente en mujeres y portadores de diabetes mellitus.
Si bien se reconoce que la placa ateromatosa no contiene triglicéridos, se acepta que la hipertrigliceridemia es trombogénica, asociándose a un incremento de los niveles de fibrinógeno sérico y reducción de la fibrinolisis (inhibición del factor activador del plasminógeno PAI). Por otro lado, se ha demostrado que su incremento interfiere con el metabolismo de las LDL, HDL, las LDL se hacen mas pequeñas y densas y poco afines a los receptores celulares específicos y por lo tanto mas aterogénicas y las HDL incrementan su catabolismo hepático, lo que se asocia a reducción de sus niveles.
Estudios recientes han demostrado que en presencia de niveles aceptables de colesterol total y de LDL, la asociación entre triglicéridos séricos altos y colesterol de HDL bajo constituye el mejor predictor de riesgo de patología coronaria.
- En las últimas décadas se ha destacado el posible rol de una lipoproteína denominada Lp (a), molécula formada por una partícula de LDL y una apoproteína (a) que tiene una gran homología estructural con el plasminógeno, por cuyo receptor compite. Además es poco afín al receptor fisiológico de LDL. Su estructuración está genéticamente condicionada, y sus niveles séricos tienen un amplio rango de variación individual.
Existen evidencias que en pacientes con hipercolesterolermia, niveles altos de Lp (a) constituyen un factor de riesgo a positivo, significativo e independiente de incidencia de cardiopatía coronaria, hecho que no ha sido posible de demostrar en pacientes con niveles de colesterol total y de LDL bajos.
e.- Hipertensión arterial.
En la mayoría de los estudios prospectivos poblacionales, los niveles de presión arterial sisto-diastólica muestran una correlación positiva, significativa e independiente con la incidencia y/o prevalencia de cardiopatía coronaria y accidentes vasculares encefálicos.
Sin embargo, los efectos en los estudios de intervención sobre la incidencia y/o prevalencia de cardiopatía coronaria son controvertidos, no así sobre los accidentes vasculares cerebrales.
En general, se puede señalar que los estudios de intervención carecen de la rigurosidad de los realizados en el campo de las dislipidemias y ello pudiera ser causa de los hallazgos contradictorios.
Otra posible explicación de esta discordancia, es la utilización de fármacos hipotensores que interfieren con el metabolismo de las lipoproteínas, como los betabloqueadores no selectivos y diuréticos y que aun más, pueden acentuar el síndrome de la resistencia insulínica, posiblemente involucrado en la patogenia de la ateroesclerosis clínica.
Al momento actual no existe una explicación patogénica satisfactoria y no ha sido posible reproducir en animales las lesiones características, pero si agravar las lesiones inducidas por una dieta aterogénica en animales.
Existe acuerdo en considerar a la hipertensión como un factor de riesgo, fijando sus límites en 140 o más mm Hg para la sistólica y 90 mm Hg o más para la diastólica.
f.- Tabaquismo.
Existen evidencias concluyentes que el consumo de tabaco se asocia en forma significativa, positiva e independiente con la incidencia de cardiopatía coronaria, aórtica y periférica y que su abandono reduce significativamente el riesgo, sin llegar a las tasas de los no fumadores.
EI cigarrillo contiene mas de 4000 substancias. Algunas de ellas son farmacológicamente activas, otras son tóxicas y algunas antigénicas.
La nicotina y el monóxido de carbono son los principales compuestos involucrados en la patogenia de la ateroesclerosis clínica.
Entre los efectos adversos podemos distinguir efectos a corto plazo, que contribuyen a la inducción de isquemia y un efecto a largo plazo aterogénico.
La nicotina incrementa la presión arterial, la frecuencia cardiaca, el débito cardíaco y el flujo coronario; sin embargo, esto último puede no suceder si existe una obstrucción crítica de las coronarias.
Los mecanismos para explicar la isquemia en el fumador son: desequilibrio entre aporte y demanda de oxígeno tisular, espasmos arteriolares, estado de hipercoagulabilidad, incremento del fibrinógeno, reducción de la fibrinolisis, aumento de la adhesividad y agregación plaquetarias.
El efecto aterogénico se ha atribuido al incremento de la peroxidación a nivel tisular y a una reducción del colesterol de HDL e incremento de los triglicéridos séricos.
g.- Diabetes mellitus.
Existe acuerdo universal de que la diabetes mellitus incrementa en forma significativa la incidencia y/o prevalencia de accidentes vasculares cerebrales, de ateroesclerosis aórtica, de extremidades inferiores, visceral, renal y mesentérica, destacando su rol como factor de riesgo positivo, significativo e independiente junto a la hipertensión arterial en los accidentes vasculares cerebrales y junto al consumo de tabaco en el compromiso de las extremidades inferiores.
Las lesiones arteriales son más intensas y extensas, con tendencia al compromiso de vasos terminales. Sus manifestaciones clínicas se presentan a edades más tempranas, especialmente en la mujer, la cual pierde su protección pre-menopáusica.
Los mecanismos patogénicos son complejos e interactivos. Por un lado, la diabetes mellitus se asocia a factores condicionantes de riesgo como obesidad, hipertensión arterial, hipertrigliceridemia o reducción del colesterol de HDL.
Por otro, el síndrome diabético induce una serie de condiciones aterogénicas: daño endotelial y disfunción de él, incremento de la adhesividad y agregación plaquetaria, cambios reológicos, inducción de dislipidemias, incremento del estrés oxidativo, alteración del metabolismo de las lipoproteínas al ser glicosiladas, modificación de la matriz colágena que favorece el atrapamiento de las lipoproteínas en la íntima arterial.
A pesar de su claro efecto patogenético directo, aún no ha sido posible demostrar en forma concluyente que la corrección de los factores de riesgo asociados y la compensación metabólica de la enfermedad reduzca el riesgo de ateroesclerosis clínica.
h.- Otros posibles factores de riesgo.
1.- Status hormonal de la mujer.
Existe acuerdo que la menopausia natural, quirúrgica o patológica y la terapia anticonceptiva constituyen factores de riesgo de enfermedades circulatorias.
Desde el punto de vista hormonal, la menopausia se caracteriza por la pérdida de la producción de estrógenos por el ovario. Ello se asocia a un cambio de los lípidos séricos: se incrementan los niveles del colesterol de LDL y se reducen las del C-HDL. Además hay cambios hemodinámicos, tales como un incremento de la resistencia vascular y disminución del flujo sanguíneo.
Por otro lado, se ha demostrado en forma concluyente que la estrógenoterapia en la post-menopáusica reduce en forma significativa los eventos cardiovasculares en cifras que alcanzan a un 50 % .
La asociación con progestágenos de origen androgénico anula los efectos beneficiosos e incluso incrementa la incidencia y/o prevalencia de eventos cardiovasculares, como se observa en las mujeres con anticoncepción hormonal.
2.- Factores hemostáticos.
En los últimos años factores hemostáticos como incremento de la adhesividad y agregación plaquetaria, de los niveles de fibrinógeno sérico, del factor VII, de la viscosidad plasmática e incremento del inhibidor del factor activador del plasminógeno (PAI 1), han sido señalados como factores de riesgo cardiovascular.
Destaca el rol del fibrinógeno sérico, que en estudios poblacionales prospectivos ha demostrado una correlación positiva, significativa e independiente con la incidencia de cardiopatía coronaria.
Aun más, se ha demostrado una asociación entre el consumo de tabaco y niveles de fibrinógeno del suero y entre los niveles de triglicéridos y el PAI 1.
Por otro lado, existen estudios sugerentes del efecto de la aspirina, inhibidor de la ciclo oxigenasa y de la producción de tromboxano A 2 y en consecuencia de la agregación plaquetaria, en la reducción del accidente encefálico vascular transitorio y del infarto del miocardio.
3.- Resistencia insulínica.
El síndrome de resistencia insulínica periférica caracterizado por hiperinsulinismo, hipertensión arterial y dislipidemia (elevación de los triglicéridos séricos y reducción del colesterol de HDL) y comúnmente asociado a obesidad y a estados preclínicos y clínicos de la diabetes mellitus insulino-no dependiente, ha sido destacado en estudios epidemiológicos prospectivos como un indicador de riesgo independiente del colesterol de LDL y del tabaquismo.
Su objetivación es materia de amplias controversias, ya que el indicador clave es la demostración de resistencia insulínica periférica, existiendo indicadores de complejidad creciente, que van desde la determinación única en ayunas o post prandial de niveles simultáneos de glicemia e insulinemia, hasta la ejecución de un costoso clamp euglicémico e insulínico.
La identificación de este factor en el caso individual, obliga a enfatizar la reducción del peso en aquellos con sobrepeso y la promoción de la actividad física, ya que ambas estrategias reducen la resistencia insulínica.
4.- Estrés oxidativo.
Cada día existen mayores evidencias del rol de los radicales libres en la patogenia de la ateroesclerosis. En el momento actual existen numerosos estudios epidemiológicos prospectivos de observación e intervención destinados a confirmar esta asociación con la ateroesclerosis clínica en el humano.
Los radicales libres se producen en forma normal en el metabolismo de substratos y en forma especial en el proceso de inmuno defensa y/o competencia, en donde juegan un rol fundamental en la destrucción de los agentes patógenos y rechazo de tejidos inmuno no competentes. Sin embargo, existen mecanismos antioxidantes que permiten su neutralización, lo que permite evitar su rol patogénico.
En este momento se están evaluando indicadores que evidencien su existencia y/o actividad y la eficiencia del sistema antioxidante.
Entre los agentes antioxidantes se cuentan el probucol, la vitamina E, la vitamina C, el betacaroteno, el selenio y la metionina entre otros, los que pueden ser utilizados como agentes protectores en los casos que así lo requieran.
II.- FACTORES CONDICIONANTES
a.- Obesidad.
En la mayoría de los estudios se reconoce a la obesidad como un factor condicionante de enfermedad coronaria, especialmente en aquellos con distribución de la grasa a nivel abdominal. Hace excepción la obesidad mórbida con un índice de masa corporal superior a 40, en la cual los cambios morfológicos del miocardio y hemodinámicos secundarios le otorgan un rol independiente.
La obesidad abdominal induce resistencia insulínica e hiperinsulinismo; esto último tiene un rol patogénico en la expresión clínica de hipertensión arterial y dislipidemia. Su concomitancia en individuos portadores genéticos de diabetes mellitus insulino-no dependiente con resistencia insulínica, condiciona una expresión precoz de la diabetes clínica.
Aun más, aunque es materia controversial, se le ha atribuido al hiperinsulismo un rol aterogénico directo, al estimular factores de proliferación celular.
Su elevada prevalencia la jerarquiza como uno de los factores condicionantes más destacados de las enfermedades circulatorias.
b.- Dieta
Una dieta excesiva o desequilibrada puede condicionar patología cardio-vascular en individuos predispuestos.
Puede inducir obesidad, dislipidemias, hipertensión arterial, favorecer la trombogénesis, acentuar la respuesta inflamatoria vascular y reducir la eficiencia del sistema oxidación-antioxidación, acentuando la producción de radicales libres o reduciendo el nivel de antioxidantes.
En general, se puede establecer que los nutrientes específicos actúan condicionando la expresión clínica de condiciones genéticas pre-existentes.
Pueden condicionar dislipidemias el consumo de colesterol y grasas saturadas, elevando los niveles séricos del colesterol total y LDL. El de glúcidos, especialmente refinados (glucosa, sacarosa y fructosa), elevando los triglicéridos séricos y reduciendo los niveles del colesterol de HDL EI alcohol, elevando los triglicéridos séricos. Un consumo bajo de grasas (ya sea directamente o por su reemplazo de ella por glúcidos) o excesivo de poliinsaturados vegetales reduce el colesterol de HDL.
Pueden favorecer la trombogénesis un consumo excesivo de grasas saturadas y de transácidos grasos (los que se producen al hidrogenar los aceites para producir margarinas o mantecas).
Un consumo excesivo de grasas poiinsaturadas vegetales, incrementa la agregación plaquetaria y estimula la reacción inflamatoria vascular.
Favorece la aparición de hipertensión arterial un consumo excesivo de sal y alcohol.
Un aporte deficiente de vitamina E, beta caroteno y vitamina C, puede reducir la capacidad antioxidante del organismo y un consumo excesivo de grasas poliinsaturadas, tanto vegetales como marinas, puede acentuar el estrés oxidativo.
c.- Sedentarismo.
El sedentarismo ha sido señalado en numerosos estudios epidemiológicos de observación y prospectivos como un factor condicionante de patología cardio-circulatoria; aun mas, existen programas de intervención en donde se ha identificado el rol independiente de su promoción en la reducción de la incidencia y/o prevalencia de esta patología.
La actividad física, al condicionar un gasto energético contribuye a la estabilidad del peso corporal. Además, incrementa la sensibilidad periférica a la insulina, contribuyendo a reducir la resistencia y sus consecuencias, como la hipertensión arterial y la dislipidemia asociada.
Para obtener dichos resultados no es necesario realizar actividad física intensa, sino una actividad física extralaboral diaria, programada de acuerdo a la capacidad física, muscular y cardio-respiratoria individual (como caminar, jardinear, andar en bicicleta, deporte o gimnasia).
d.- Estrés.
Existe controversia acerca del rol del estrés como factor de riesgo de patología circulatoria. En general, debe distinguirse su rol en la aterogénesis y en la isquemia tisular.
Hay acuerdo que el rol del estrés sobre la aterogénesis es indirecto. Acentúa la expresión de la hipertensión arterial, incrementa el tabaquismo y puede llevar a desequilibrios diabéticos. En cambio, a través de los efectos hemodinámicos de su contexto neuro-hormonal, puede ser un factor de riesgo independiente de accidentes vasculares fatales o no fatales.
3.- ESTRATEGIAS DE PREVENCION DE LA ATEROESCLEROSIS CLINICA
Los estudios de intervención a nivel poblacional e individual, han demostrado su efectividad para reducir la incidencia de enfermedad coronaria, accidentes vasculares cerebrales y patología vascular aórtica y de extremidades interiores. E incluso, en la última década, se ha demostrado la posibilidad de detener la progresión e iniciar la regresión de lesiones evidenciadas por angiografías seriadas.
Dada la etiología multifactorial de la ateroesclerosis clínica, se considera que las estrategias deben ser globales, teniendo en consideración todos los factores de riesgos o condicionantes reconocidos.
La Organización Mundial de la Salud propone tres niveles de intervención:
- Prevención primordial, destinada a evitar aparición de factores condicionantes y de riesgo en la población.
- Prevención primaria, cuya estrategia es identificar y corregir factores condicionantes o de riesgo en la población sana, con el objetivo de evitar la aparición de la enfermedad.
- Prevención secundaria, que consiste en identificar y corregir factores condicionantes y de riesgo en población portadora de patología vascular, con el objetivo de evitar recurrencia y/o muerte, y lograr la detención de la progresión y regresión de las lesiones existentes.
En este contexto, se han definido estrategias poblacionales en que se pretende dirigir las acciones a la totalidad de la población de sanos y enfermos y estrategias para población de alto riesgo de tipo individual, en que la prevención primaria se focaliza en aquella población con factores de riesgo y condicionantes presentes.
La selección de las estrategias depende de la magnitud del problema a nivel poblacional y de los recursos técnicos y humanos con que se cuente.
En países con bajos recursos económicos, humanos y técnicos, las estrategias más recomendables son las de prevención primordial a nivel poblacional y la prevención secundaria individual, que debe de ser incorporada en forma perentoria al tratamiento clínico del paciente portador de patología vascular.
a.- Prevención primordial.
Es una estrategia poblacional. Su principal acción es educativa, con participación multiprofesional, utilizando como medios la enseñanza escolar, universitaria, cursos de extensión y la promoción a través de medios de comunicación de masas. Debe focalizarse a nivel del núcleo familiar.
Su objetivo es condicionar un estilo de vida saludable. Sus principales contenidos deben considerar:
a) Promover una dieta equilibrada.
b) Evitar la iniciación del tabaquismo.
c) Promover la actividad física tanto recreativa como deportiva.
d) Identificar a la obesidad y al sobrepeso como una condición patológica y promover la conciencia de peso corporal y de su nivel aceptable.
Estas estrategias pueden ser complementadas con intervención gubernamental, promoviendo la producción e importación de alimentos saludables, legislando sobre calidad y rotulación de productos alimenticios, protección ambiental y creando la infraestructura de recreación deportiva.
b.- Prevención primaria.
Dada la historia natural de las lesiones arteriales, que se inician tempranamente entre la segunda y tercera década de la vida, esta estrategia debe iniciarse en forma precoz.
Existe controversia acerca de la utilidad de iniciarla en la edad escolar, existiendo acuerdo que ella debería orientarse a la totalidad de la población adulta mayor de 20 años.
Las limitaciones económicas, técnicas y de recursos humanos obligan a limitar esta cobertura, sugiriendo como candidatos a la población de alto riesgo, con antecedentes familiares, hipertensos, diabéticos, fumadores y obesos abdominales y en forma especial, hombres mayores de 45 años y mujeres post-menopáusicas.
La acción debe orientarse a detectar los principales factores de riesgo: dislipidemia, tabaqusmo, hipertensión arterial y diabetes mellitus y condicionantes: obesidad, sedentarismo, desequilibrios dietéticos y estrés, e iniciar acciones para su corrección.
c.- Prevención secundaria.
En la actualidad, se considera que la prevención secundaria debe ser parte integral del tratamiento médico y/o quirúrgico del paciente vascular. Debe ser global y agresiva, con la finalidad de obtener la normalización de todos los factores de riesgos presentes.
4.- ACCIONES ESPECIFICAS EN LA PREVENCION DE LA ATEROESCLEROSIS CLINICA
a.- Manejo de las dislipidemias.
Para el diagnóstico individual de dislipidemia, se recomienda solicitar un perfil lipídico mínimo con 12 a 14 horas de ayuno previo y sin ingerir alcohol en la noche previa. Dada la variabilidad de los laboratorios, es recomendable repetir las determinaciones con un lapso de una semana.
En el perfil se debe solicitar la determinación de un colesterol total, colesterol de HDL, triglicéridos y un test de quilomicrones y proceder a determinar la estimación del colesterol de LDL mediante la Fórmula de Friedewald.
Esta estimación es válida siempre que los niveles de triglicéridos no superen 300 mg/dl. Para estimar el riesgo y la necesidad de tratar, se debe definir el riesgo global del paciente. Se definen tres categorías:
- Con bajo riesgo: Aquellos que presentan uno o menos factores de riesgo.
- Con riesgo alto: Con dos o más factores de riesgo.
- Con riesgo máximo: Todo paciente portador de patología vascular clínica.
Como factores de riesgo se definen:
1) Ser hombre mayor de 45 años.
2) Ser mujer mayor de 55 años sin terapia estrogénica.
3) Tener antecedentes en familiares de primer grado de patología vascular en hombres menores de 55 años y mujeres menores de 65 años.
4) Ser hipertenso.
5) Ser fumador.
6) Presentar diabetes mellitus.
7) Tener un colesterol de HDL menor de 35 mg/dl.
El presentar un colesterol de HDL superior a 60 mg/dl se define como factor protector y resta un punto al puntaje global.
Los niveles de lípidos definidos como de riesgo y que constituyen indicación de tratamiento y objetivo de el, son los siguientes:
NIVELES DE DECISION PARA PROPOSITOS DE TRATAMIENTO
Una vez definido el paciente portador de una dislipidemia, se debe proceder a su clasificación clínica y estudio etiológico. Se propone una clasificación simple, en que se consigna tres categorías:
1.- Hipercolesterolemia aislada.
2.- Hipertrigliceridemia aislada.
3.- Hiperlipidemia mixta.
Posteriormente debe hacerse un análisis etiológico, recordando que las dislipidemias pueden tener un origen genético (primarias) o ser la consecuencia de patologías o de factores ambientales (secundarias).
No es infrecuente que exista un defecto genético moderado y que la expresión clínica se logre con la adición de una causa secundaria (mixtas).
Debe recordarse que patologías como la obesidad, diabetes mellitus, hipotiroidismo, colestasia, insuficiencia renal y síndrome nefrósico pueden ser causas de dislipidemias.
Por otro lado, además de desequilibrios de la dieta e ingesta alcohólica, existen una serie de drogas causales: diuréticos, betabloqueadores, estrógenos, progestágenos androgénicos, andrógenos, anabólicos androgénicos, etc.
EI enfrentamiento terapéutico debe fundamentarse en la etiología y el riesgo global del paciente. Debe intentarse el tratamiento de patologías causales, eliminar o sustituir drogas involucradas, estimular la actividad física, recomendar cambios cualitativos de la dieta y por último, utilizar fármacos hipolipemiantes.
En el paciente con bajo riesgo, especialmente en hombres jóvenes bajo 35 años y mujeres pre menopáusicas, la utilización de fármacos debe postergarse por un plazo de 24 meses; en los de alto riesgo por 6 meses. En los de máximo riesgo y portadores de dislipidemias primarias severas, ellos debe iniciarse de inmediato o con una espera máxima de 3 meses.
En la hipercolesterolemia aislada debe pesquisarse y tratar un eventual hipotiroidismo. Igualmente debe descartarse la presencia de colestasia y síndrome nefrósico, y la utilización de andrógenos, anabólicos y progestágenos de origen androgénico. Debe restringirse el colesterol y grasas saturadas e incrementar el consumo de grasa monoinsaturadas y poliinsaturadas, especialmente de origen marino y estimular el consumo de fibra dietética no soluble.
En la hipertrigliceridemia aislada, debe pesquisarse y tratar la obesidad, la diabetes mellitus y estimular la actividad física; debe substituirse el uso de estrógenos, beta bloqueadores y diuréticos, descartar una insuficiencia renal y restringir el consumo de glúcidos, especialmente refinados y alcohol.
En la hiperilipidemia mixta debemos considerar la pesquisa y tratamiento cuando corresponda de las patologías de los dos primeros grupos y realizar los cambios cuali y cuantitativos de la dieta correspondientes.
Se puede sospechar la existencia de una dislipidemia primaria severa predominante cuando los valores de los lípidos son marcadamente elevados, cuando existen marcados antecedentes familiares y cuando existen depósitos tisulares.
La farmacoterapia debe iniciarse con monoterapia, en acuerdo al tipo de dislipidemia y la relación entre efectividad y objetivos del tratamiento.
En la tabla siguiente (Tabla 2), se presenta la efectividad de las drogas hipolipemiantes, de acuerdo a metanálisis de trabajos disponibles de diseño aceptable.
En caso de no obtener resultados con monoterapia, debe procederse a cambiar de drogas, siendo riesgosa la asociación entre estatina con fibratos, especialmente en presencia de insuficiencia renal, en donde es posible desencadenar una miositis grave con rabdomiolisis, que puede llegar incluso a ser fatal.
En la Tabla siguiente se presentan las principales indicaciones, según el tipo de dislipidemia.
b.- Manejo de la hipertensión arterial.
Deben indicarse medidas generales: reducción del sobrepeso, estimulación de la actividad física, reducir el consumo de sal y de alcohol.
En caso de fracasar, se debe iniciar farmacoterapia en acuerdo al contexto de la patología vascular presente, pero tomando conciencia de los efectos secundarios de algunos fármacos en relación al metabolismo lipídico.
Los diuréticos y algunos betabloqueadores (Propanolol, Metioprolol, Atenolol) incrementan la resistencia insulínica, agravan el síndrome diabético y favorecen la expresión clínica de dislipidemias.
En este contexto se destaca el efecto antiaterogénico de los bloqueadores de calcio y la capacidad de reducir la resistencia insulínica de los inhibidores de la enzima convertidora. Por otro lado, el efecto hiplipemiante de los bloqueadores alfa (Prazosin, Terazosin, Doxazosin), que los sugiere como drogas de interés.
c.- Estrategias para abandonar el tabaquismo.
No existe ninguna solución consistente, pero los miembros del equipo de salud no deben claudicar en insistir sobre la necesidad de su abandono, especialmente en aquellos con riesgo máximo. Los bajos resultados resaltan la importancia de las estrategias primordiales orientadas a evitar la iniciación de este hábito y a legislar sobre su producción y promoción y restricción de los lugares de su práctica.
d.- Manejo de la diabetes mellitus.
Dada la elevada frecuencia de obesidad en la diabetes insulino no dependiente, tipo clínico que constituye el 80 % de los casos, es de gran importancia valorar el tratamiento del sobrepeso mediante una dieta adecuada y estimulación del ejercicio, evitando estrategias farmacológicas en lo posible, especialmente aquellas que puedan acentuar el hiperinsulinismo.
No obstante, pareciera que un buen control metabólico evaluando mediante la detección de proteínas circulantes glicosiladas (hemoglobina glicosilada) es necesario para prevenir la trombogénesis, la glicosilación de las lipoproteínas y las modificaciones estructurales del colágeno.
e.- Control de la obesidad.
Pareciera suficientemente fundamentado y debe destacarse como una de las principales estrategias de prevención de las enfermedades cardiovasculares.
A nivel universal, los resultados a mediano y largo plazo de las distintas formas de tratamiento son un fracaso. Nuevas estrategias basadas en un enfoque etiológico y con el objetivo de cambiar conductas y estilo de vida deben ser aplicadas y evaluadas.
f) Ejercicio físico.
Debe ser estimulado. Para obtener beneficios debe ser diario, programado y suficiente y debe adaptarse a la capacidad física individual.
Los estudios de intervención señalan que no es necesario involucrar al paciente en actividad física intensa, siendo suficiente realizar una actividad física moderada extralaboral (como caminar, andar en bicicleta, trotar).
g) Otras acciones.
Con menos fundamentación se han propuesto otras estrategias, muchas de ellas en fase de observación en estudios prospectivos de casos y controles.
Una de ellas es la utilización de aspirina con la finalidad de reducir la agregación plaquetaria. Ello tiene su fundamento en algunos estudios prospectivos, en que se ha demostrado su beneficio en reducir la incidencia de infarto y muertes cardiovasculares, de reestenosis de angioplastías y de accidentes vasculares cerebrales. La dosis con menor riesgo/beneficio es de 100 mg/día.
Otra estrategia es la suplementación con ácidos grasos omega 3, cuyo consumo se asocia a una menor incidencia y prevalencia de morbilidad y mortalidad coronaria en estudios poblacionales, y con algunas evidencias de su utilidad para prevenir el reinfarto del miocardio y reducir la reestenosis de la angioplastía coronaria.
Los mecanismos de acción son múltiples: reducen la agregación plaquetaria, interfieren con la coagulación sanguínea y la trombogénesis, reducen la respuesta inflamatoria, disminuyen la presión arterial y los niveles séricos de triglicéridos e incluso, como consecuencia de los cambios de estructura y función de la membrana de los cardiomiocitos, se interfiere el transporte iónico y se eleva el umbral a estímulos de arritmia, condición esta, causal de muerte súbita en el paciente coronario.
No existe un estudio prospectivo de intervención en humanos que sea inobjetable y permita conocer la dosis y efectividad de este suplemento.
Recientemente se ha destacado el rol del estrés oxidativo en la patogenia de la ateroesclerosis clínica.
Las evidencias experimentales son inobjetables y han motivado el desarrollo de estudios de casos y controles prospectivos utilizando mezclas antioxidantes que incluyen vitamina E, betacaroteno, vitamina C y selenio, cuyos resultados aun no están disponibles.
Incluso, se ha sugerido utilizar una antigua droga hipolipemiante el Probucol, que se ha demostrado como un poderoso antioxidante celular, que pese a reducir significativamente la concentración del colesterol de HDL, al estimular la transferencia de colesterol ester desde las HDL hacia las LDL es capaz de inhibir la ateroesclerosis experimental del conejo watanabe (variedad genética con un síndrome similar a la hipercolesterolemia familiar y que desarrolla en forma espontánea ateroseclerosis) y reducir los depósitos lipídicos tisuIares en la hipercolesterolemia familiar en humanos.
En este momento está en marcha un estudio prospectivo de casos y controles de intervención con probucol en humanos utilizando como indicador estudios arteriográficos periféricos, cuyos resultados serán comunicados prontamente, lo que clarificará la utilidad de su uso como fármaco en la prevención de la ateroesclerosis clínica.
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