(Publicado Rev Chilena de Cirugía 1991; 43(4): 389-93)
INTRODUCCIÓN
La experiencia indica que ante cada caso de trombosis o embolia arterial o venosa que se encuentre, cada vez resulta mas necesario agotar la búsqueda de factores desencadenantes con el propósito de prevenir su recidiva, y en especial cuando éste accidente se presenta en individuos sin riesgo cardiovascular, con antecedentes familiares de tromboembolismo, en sitios inusuales, en forma recurrente, en edades muy precoces o cuando hayan demostrado resistencia a la heparina.
Es en casos como estos cuando debe investigarse un posible déficit de factores anticoagulantes
naturales como Antitrombina III (ATT), proteína S o C, cuya prevalencia ha sido comunicada recientemente en sujetos afectados por fenómenos tromboembólicos arteriales y venosos atípicos (1,2).
La ATT es una alfaglobulina sintetizada a nivel hepático, con un peso molecular de 64.000 y vida media de 2.8 días. Actúa como un cofactor en el rol anticoagulante de la heparina y los factores de coagulación VII, X, XI y XII. Su déficit puede obedecer tanto a una disminución global de ésta proteína como también a una depresión de su actividad, ya sea como una manifestación de un fenómeno tanto hereditario como también adquirido.
MATERIAL Y MÉTODOS
Entre 1975 y 1989 hemos comprobado algún tipo de déficit de ATT en cinco pacientes con trombosis atípicas arteriales o venosas. En todos ellos los antecedentes y estudios habituales cardíacos, arteriales, venosos, medicamentosos y humorales fueron incapaces de demostrar la etiología del accidente. Los niveles de ATT se determinaron simultáneamente mediante el método cualitativo de Von Kaulla y el cuantitativo (inmunoelectroforético) de Laurell.
Caso 1. Mujer de 48 años, obesa, con múltiples episodios de trombosis venosa superficial o
profunda de las extremidades inferiores en los últimos cinco años, tratados en cada oportunidad
con heparina y neosintrom por no mas de seis semanas.
Ingresa por una nueva trombosis venosa profunda, acompañada esta vez de embolía pulmonar, mientras estaba bajo tratamiento anticoagulante con heparina. Una vez comprobado el déficit de ATT ha sido mantenida con antiprotrómbicos durante 14 años, sin presentar nuevos episodios tromboembólicos.
Caso 2. Hombre de 42 años, previamente sano. Embolia aguda poplítea izquierda, sometida
recientemente a una embolectomía.
Aun bajo tratamiento con heparina presentó, diez días después, una trombosis iliofemoral izquierda, la que recidiva luego de realizar una trombectomía inicialmente exitosa, llevándolo finalmente a la amputación de la extremidad por gangrena. La angiografía mostró una estenosis solitaria circunscrita del contorno izquierdo de la aorta sobre la bifurcación (Figura 1).
Figura 1. (Caso 2): Placa ateromatosa aórtica solitaria a la cual se atribuyó la embolia inicial; ilíaca izquierda aún permeable.Atribuyendo a dicha placa la embolia inicial, ésta es removida mediante una endarterectomía
aórtica (Figura 2), retirándose una placa ulcerada levemente estenosante.
Figura 2. Arteriografía luego de realizada la endarterectomía aórtica; ilíaca izquierda ahora ocluida en su origen.En forma paralela y siempre bajo el tratamiento con heparina, presento una extensa trombosis venosa iliofemoral derecha, y luego de la extremidad superior derecha y de la vena cava (FIGURA 3). Solo entonces se confirmó un nivel bajo de ATT, manteniéndose hasta ahora, por 30 meses, con antiprotrómbicos sin recurrencias.
Figura 3. Flebografía de la extremidad superior derecha y cavografía, demostrando la extensa trombosis.Caso 3. Mujer de 40 años, antes sana. Abdomen agudo, por necrosis parcial del ileon distal, que debió ser resecado. Biopsia: infarto hemorrágico íleocecal por trombosis de venas mesentéricas regionales. La angiografía mesentérica postoperatoria mostró indemnidad del tronco y algunos trombos no oclusivos en sus ramas periféricas, con buena circulación del intestino remanente (Figura 4). Sospechada su condición, que fue confirmada, se indico desde el comienzo heparina, más neosintrom y nifedipino. Desarrollo tardíamente una fístula anastomótica que exigió ampliar la resección inicial, evolucionando luego con sepsis incontrolable.
Figura 4. Angiografía selectiva de la mesentérica superior luego de la resección del área ileocecal infartada.Caso 4. Hombre de 35 años con hiperlipemia reciente tipo IIa en tratamiento. Ingresa luego de dos meses de claudicación severa por oclusión poplítea alta, de causa no precisada, sin contar con un lecho arteriográfico distal satisfactorio (Figura 5). Es sometido entonces a una simpatectomía lumbar quedando asintomático. Su índice tobillo/brazo sube de 0.27 a 0.45 en ocho meses, cuando hace una trombosis de la femoral común izquierda (Figura 6) la que es sometida a una trombectomía. Lleva seis meses con antiprotrómbicos luego de comprobarse un déficit de ATT III, los que han sido indicados a permanencia.
Figura 5. (Caso 4): Angiografía antes de la simpatectomía.
Figura 6. (Caso 4): Angiografía mostrando ahora la oclusión iliofemoral.Caso 5. Hombre de 21 años previamente sano. Extensa trombosis iliofemoral derecha, tratada con heparina y luego neosintrom con lenta regresión. Luego de comprobar niveles bajos de ATT ha continuado con antiprotrombicos durante el ultimo año.
RESULTADOS
En todos los casos expuestos se encontró una disminución cualitativa o cuantitativa del nivel de ATT, estimando como normal el rango cualitativo de 19 a 69 seg y, el cuantitativo, de 0.8 a 1.3 U/ml (Tabla 1).
Fallece un mes después la tercera paciente, debido a sepsis incontrolable. El segundo paciente, que llegó a la perdida de su extremidad, fue rehabilitado y deambula con prótesis. Tanto él como los pacientes restantes se han mantenido en tratamiento antiprotrómbico a permanencia, sin haber vuelto a presentar recurrencias tromboembólicas, arteriales o venosas, o complicaciones debidas al tratamiento.
DISCUSIÓN
Se ha descrito patología tromboembólica atribuible a un déficit cualitativo o cuantitativo de ATT, el que sería capaz de causar un 4.5% de todas las trombosis venosas atípicas, mientras que la prevalencia de trombosis en sus portadores pudiera llegar al 54%.
Debido a los elevados niveles de trombina libre que quedan circulantes en ésta condición, cabe
esperar una alta incidencia de episodios trombóticos o embólicos y cierta refractariedad a la acción anticoagulante de la heparina.
El déficit de ATT puede originarse por una afección hereditaria de dominancia autonómica, con penetración incompleta, o por deficiencia adquirida de esta proteína, expresada a través de una menor síntesis, mayor excreción renal, consumo exagerado, o por su inactivación al encontrarse fijada a estrógenos exógenos o endógenos.
Se estima que la forma familiar tendría una incidencia de 1x2.000 a 1x20.000 individuos, incluyendo las tres variantes descritas hasta ahora, las que reflejan las posibles combinaciones entre déficit cuantitativo y cualitativo de ésta proteína ( 2 ).
La forma adquirida ha sido descrita en relación con algunas hepatopatías crónicas y trasplantes hepáticos, síndromes nefróticos, la coagulación intravascular diseminada, los embarazos y en relación al uso de anticonceptivos ( 3,4,5 ).
A pesar de su origen muchas veces congénito, los episodios trombóticos por déficit de ATT solo en forma excepcional se manifiestan antes de la segunda década de la vida, apareciendo a menudo desencadenados por agentes exógenos como el embarazo, infecciones o intervenciones quirúrgicas.
Los niveles de ATT pueden evaluarse a través de por lo menos dos métodos: el biológico propuesto por von Kaulla, que estima la función de la ATT circulante, y el inmunoelectroforético de Laurell, que mide la cantidad total de ATT disponible ( 5,6 ). Interesan ambos, dado que se ha descrito la enfermedad tanto en situaciones de depresión de la actividad de la ATT como por déficit global de ésta.
Solamente en la presente década se han publicados algunos casos debidamente documentados de déficit de ATT, destacándose como manifestaciones clínicas frecuentes las trombosis venosas de las extremidades inferiores, venas mesentéricas y venas renales. En 1981 se comunicaron los primeros casos de trombosis de vasos cerebrales o de arterias periféricas por ésta causa.
Los accidentes tromboembólicos que presentamos corresponden a adultos jóvenes, previamente sanos, en quienes se descartó razonablemente otra etiología, salvo un eventual déficit de proteína S o C. Pese a ser altamente sintomáticos se han mantenido libres de recurrencias, confirmando la conveniencia de tratar con antiprotrómbicos a permanencia todos los casos sintomáticos.
Parece prudente sospechar esta condición en cuadros de trombosis arterial y/o venosa,
especialmente recurrentes, en individuos jóvenes, que incluso pueden ser niños, con historia
familiar, sin causa aparente, en localizaciones inusuales y cuando se advierta refractariedad
al uso de heparina.
RESUMEN
La ATT actúa normalmente inhibiendo la acción de la trombina. Su déficit cualitativo o cuantitativo ha sido señalado recientemente como probable causa de fenómenos trombóticos o embolicos atípicos, arteriales o venosos, hasta ahora inexplicables.
Se presentan cinco pacientes con estas características: dos con trombosis venosa de extremidades; dos con tromboembolismo arterial recurrente grave de extremidades (uno además venoso) y otro con trombosis venosa mesentérica. El cuadro fue sospechado solo en los dos últimos casos. En todos se demostró un déficit cualitativo o cuantitativo de ATT.
Fallece tardíamente el portador de infarto mesenterio por sepsis, y una trombosis de arteria femoral llegó a la amputación por gangrena. El, y los restantes que sobreviven se han visto libres de recurrencias tromboembólicas o complicaciones con el antiprotrómbico indicado a permanencia.
Esta experiencia nos ha llevado a incluir el estudio rutinario del nivel de ATT en toda trombosis
arterial o venosa atipica.
BIBLIOGRAFÍA
1. Von Kaulla, E., Von Kaulla, K. Antithrombin III and disease. Am J Clin Pathol 1967; 48: 69-80.
2. Towne, J.B., Bernhard, V.M., Hussey, C. Antithrombin deficiency - A cause of unexplained
thrombosis in vascular surgery. Surgery 1981; 89(6):735-742.
3. Hirsh, J., Piovella, F., Pini, M. Congenital Antithrombin III Deficience. American J of Med. 1989 (Suppl.3-B): 34-38.
4. Mehis, O., Andrassy, K., Koderisch, U., et als. Hemostasis and thromboembolism in children
with nephrotic syndrome: differences from adult. J Pediat 1987; 110 (6): 862-867.
5. Buller, H., Ten Cate, J. Acquired Antithrombin III Deficiency: Laboratory Diagnosis, Incidence, Clinical Implications and Treatment with Antithrombin III Concentrate. American J of Med 1989; 87 (Suppl. 3-B): 44-48.
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