HEPARINA, DEXTRAN, ASPIRINA EN EL MANEJO DEL PACIENTE QUIRÚRGICO CON INSUFICIENCIA ARTERIAL CRÓNICA

Dr. Raúl Poblete Silva

(Presentado en las Jornadas de Cirugía del Departamento de Cirugía Vascular de la Sociedad de Cirujanos de Chile, 1999)

HEPARINA

Es un mucopolisacárido con un PM. entre 3.000 y 40.000, formado por ésteres glucosamino-glucurónicos de polaridad negativa extraídos de la mucosa intestinal del cerdo o del pulmón bovino.
Por su PM y polaridad es de pobre absorción intestinal, y no placento-permeable en ninguna de sus formas. Su vida media plasmática es de unos 90´ y es relativamente dosis dependiente, siendo metabolizada en el hígado por la heparinasa.
Su actividad antitrombínica decrece en forma paralela con su PM, sin que ello afecte su capacidad anticoagulante medida con el test del antifactor Xa.
Gran parte de la heparina convencional tiene pobre afinidad con la Antitrombina III, y la de PM superior a 5400 daltons muestra igual actividad anti-Xa que anti-IIa, mientras la heparina fraccionada, cuyo PM medio es de 5000 daltons, presenta casi exclusivamente una actividad anti-Xa, fundamento teórico de su uso en bajas dosis (Samama y Desnoyers, 1991).
La forma no fraccionada constituye el agente anticoagulante parenteral por excelencia, utilizado para impedir trombosis durante la oclusión quirúrgica de venas y arterias, aparte de otras indicaciones específicas terapéuticas o profilácticas en patología vascular.

Principales propiedades:

- Efecto anticoagulante a través de su capacidad de unión reversible con la Antitrombina III, que es la proteasa circulante natural neutralizadora de múltiples factores de la coagulación (IIa, Xa, XIa, XIIa), con los cuáles forma complejos irreversibles.
La necesidad de contar con ATT III, como contraparte en su modalidad de acción, explica la refractariedad a ella que suele observarse en los casos de déficit de ésta proteasa, así como su ocasional mayor requerimiento en casos de embarazos, uso de gestágenos o en los fenómenos de agregación plaquetaria como suele ocurrir en la embolia pulmonar, donde además se libera factor plaquetario IV, de efecto antiheparínico.
- Efecto profiláctico antitrombótico característico de la forma fraccionada administrada en dosis baja subcutánea, dada su capacidad de inhibir la generación o la acción de la trombina misma, el que se atribuye, en parte importante, a su mayor actividad anti-Xa que anti-IIa, comparada con la forma no fraccionada, y mayor vida media.
- Inducción de trombocitopenia, posible por una eventual producción de anticuerpos antiheparina.
- Antifibrinolítico de moderada intensidad.
- Acción inhibidora, in vitro y en animales de experimentación, del desarrollo de hiperplasia intimal en la superficie de las arterias sometidas a un puente venoso, aún cuando no haya demostrado tener igual capacidad en el interior de las venas (Wilson, N., Eur. J. Vasc. Surg. 1994; 8: 60-64).
- Acción reductora de la permeabilidad endotelial y del acúmulo de hidrogeniones en modelos experimentales de isquemia muscular por reperfusión (Hobson, R., J. Vasc. Surg. 1988; 7: 585-591).

Racionalidad del empleo de heparina en la oclusión arterial crónica:
- Durante la cirugía, para prevenir trombosis arterial, venosa o de material protésico.
- Para controlar el tromboembolismo arterial mayor o la microembolia, complicaciones usuales de la aterosclerosis mediadas por las plaquetas.
- Experimentalmente, en un intento por reducir la hiperplasia intimal a nivel de las anastomosis vasculares.

DEXTRÁN

Es un polisacárido descrito en 1870 como subproducto de la refinación del azúcar de remolacha. Actualmente se le extrae de la sacarosa, mediante la acción de la enzima dextrán sucrasa sobre el bacterio Leuconostoc mesenteroides B 512, obteniéndose una sustancia neutra, de alto PM compuesta por cadenas de moléculas de glucosa unidas por enlaces alfa 1-6 glucosídicos, y cadenas laterales de enlaces 1-3 glucosa.
Este polímero es sometido a una hidrólisis ácida parcial hasta obtener las fracciones clínicamente útiles, como son el dextrán-1, el 40, el 60 y el 70 (de 70.000 daltons); éste último contiene 450 unidades de glucosa y su PM. es similar a la albúmina.
El dextrán es capturado momentáneamente por varios órganos, donde se degrada a CO2 y agua por acción de la dextrán 1-6 glucosidasa, presente especialmente en el SRE.
Las moléculas cuyo PM es inferior a 40.000-50.000 son rápidamente excretadas por el riñón, función dependiente, no de la dosis sino del PM. Así, a las seis horas de administrado, el 60 % del dextrán 40 y sólo un 30 % del dextrán 70 habrán sido excretados, mientras que 40 horas después habrá ocurrido igual fenómeno con el 75 % del primero, y el 55 % del segundo.

Mecanismo de acción:
- Efecto coloido osmótico, que llevó a los suecos Ingelman y Grönwall a sugerir su uso como sustituto del plasma durante la segunda guerra mundial. Este depende del número de moléculas presentes, y traduce su capacidad vital de unirse al agua, produciendo una expansión del volumen plasmático.
Cada gramo es capaz de captar 20-25 ml de agua del torrente circulatorio o del extracelular, a diferencia de los 18 ml que capta la albúmina. In vitro, las soluciones al 2,5% de dextrán 40 o al 3,5% de dextrán 70 serán iso-oncóticas con la sangre.
- Efecto antitrombótico, demostrado experimentalmente por Borgström en 1959, y clínicamente por Koekemberg en 1961, cuando demuestran una acción antiagregante eritrocitaria propia del dextrán de bajo PM (menor de 60.000). A la inversa, el de alto PM induce sucesiva agregación eritrocitaria, elevando la resistencia periférica y deteriorando el flujo.
- Capacidad de recubrimiento del endotelio y los elementos figurados con una delgada película de dextrán.
- Acción hemostática: en dosis superiores a 1,5 g/kg no altera el número de plaquetas, pero reduce su adhesividad durante 2 a 6 horas (Bennett, 1966; Bigdeman, 1966; Aberg, 1978). La agregación plaquetaria inducida por ADP, colágeno, ristocetina o heparina es inhibida por el dextrán.
No afecta los diversos factores de la coagulación, salvo lo que pueda explicarse por hemodilución, a excepción del factor VIII, el que reduce considerablemente por su efecto específico sobre el factor de von Willebrand (Bergentz, 1961; Cronberg, 1966).
No afecta al sistema fibrinolítico (Bergentz, 1961; Cronberg, 1966), pero parece proteger a la plasmina del efecto de los inhibidores de la fibrinolisis (Carlin, 1980).
In vitro, un coágulo formado en presencia de dextrán es lisado por la plasmina con mayor facilidad que los controles (Tangen, 1972), así como la lisabilidad del trombo ex vivo en un medio con dextrán aumenta después de su infusión, alcanzando el máximo 2 a 4 horas después, lo que no ocurre cuando el dextrán se agrega in vitro (Aberg, 1975).
Estos efectos, como aquél sobre la adhesividad plaquetaria parecen mediados por su acción sobre el factor VIII (Aberg, 1978).
Además, en ambiente con dextrán las plaquetas tienden a distribuirse en forma homogénea en el trombo, en lugar de localizarse preferentemente en su cabeza (Aberg y Rausing, 1978).
Algunas trombosis venosa experimental in vivo ha sido ecualizadas por el dextrán (Borgström, 1959; Gruberg y Bergentz, 1966; Ah-See, 1974) debido a un incremento de la fragilidad y lisabilidad del trombo (Ah-See, 1974; Wieslander, 1986).
La prolongación del tiempo de coagulación, o la aparición de episodios hemorrágicos (Carbone, 1954; Bronwell, 1954) se atribuyen a las dosis y altos PM empleados antaño. El PM y la dosis parecen importantes en la formación del tapón hemostático (Bergqvist, 1985).
- Efecto hemodinámico: puede atribuirse a una combinación de factores, como la hemodilución con reducción de viscosidad, dilatación pasiva de capilares debida al efecto osmótico, interacción entre superficies celulares, reducción de la agregación eritrocitaria y adhesividad plaquetaria, tapones leucocitarios, etc.

Indicaciones clínicas:
- Expansión del volumen plasmático (Thorén, 1978).
- Mejoría de la circulación arterial durante la isquemia (Bergqvist y Bergentz, 1983).
- Profilaxis de la hipotensión durante el desclampaje aórtico (Bergqvist y Bergentz, 1983).
- Profilaxis de oclusión precoz de los injertos arteriales (Bergentz, 1963; Bergqvist y Bergentz, 1983; Rutherford, 1984).
- Profilaxis del tromboembolismo venoso postoperatorio.

Dosis y estrategia de empleo:
- Existen considerables diferencias en relación a dosis e intervalos de administración, ya que la dosis óptima no ha sido establecida con claridad. La administración intraoperatoria parece ser la de mayor importancia.
- Parece razonable sugerir la administración de 500 ml en goteo EV. lento durante la operación y 500 ml en el resto del día, seguido de 500 ml por día, durante un día o más.
- Recientemente, se ha introducido el dextrán 60 al 3%, que teóricamente sobrecarga menos al corazón. Un litro de ésta solución tiene igual cantidad de dextrán, y similar efecto antitrombótico, que 500 ml de dextrán al 6%.

Efectos colaterales:
- Sobrecarga cardíaca: Es especialmente esperable en casos de insuficiencia cardiaca latente debido al efecto expandidor de volumen. Poco usual, se previene realizando infusiones lentas.
- Complicaciones hemorrágicas: Se han comunicado tiempos de sangría prolongados con su uso terapéutico, hecho no confirmado experimental ni clínicamente cuando se emplea en dosis menores de 1 g/k (Arfors y Bergqvist, 1975; Bergqvist, 1985; Cronberg, 1966) ni en la mayoría de los estudios cuando se le ha utilizado en forma profiláctica.
- Reacción anafiláctica: La posibilidad de hipersensibilidad por presencia de grandes complejos inmunes con activación del complemento, plaquetas, leucocitos y de la cascada de la coagulación, con liberación de sustancias vasoactivas, debe siempre tenerse en cuenta. Esta puede manifestarse a través de varias etapas clínicas, cuya sintomatología es diferente y obligan a suspender de inmediato la infusión:
A.- Reacción cutánea con moderada elevación de la temperatura.
B.- Reacción cardiovascular leve pero apreciable, con hipotensión, taquicardia, disnea, náuseas y vómitos.
C.- Hipotensión severa acompañada de broncoespasmo.
D.- Paro cardiorespiratorio.
E.- Muerte.
Es posible teóricamente contrarrestar la reacción interfiriendo en la formación de complejos inmunes (inhibición de haptenos) con la administración de dextrán 1, de 1.000 daltons, para bloquear los sitios de acoplamiento en el anticuerpo. Clínicamente se ha demostrado en estudios multicéntricos que éste principio funciona, reduciendo unas 20 veces la severidad de la reacción anafilactoídea (Messmer, 1980, Renck, 1983).
En la práctica, se aconseja administrar 20 ml de dextrán 1 en forma EV., inmediatamente antes de la primera infusión de dextrán 40 o 70.
Para tratar el accidente se recomienda administrar abundantes cristaloides, corticoides, teofilina o antagonistas beta 2 para bloquear el broncoespasmo, y corregir la acidosis. La epinefrina no se ha mostrado útil en éstos casos, ya que cursan con niveles extremadamente elevados de catecolaminas.
- Disfunción renal: Como solución hiperoncótica, requiere la administración simultánea de líquidos, especialmente en pacientes con deshidratación y particularmente en nefrópatas (Fournier, 1968; Mathieson y Diomi, 1970). Grandes cantidades de dextrán 40 producen una pronunciada vacuolización morfológica en el citoplasma de las células tubulares proximales, fenómeno reversible y que no afecta la función renal (Engberg, 1969).

ASPIRINA

El ácido acetilsalicílico en estricto rigor no es un antiagregante plaquetario sino mas bien un poderoso antiplaquetario, inhibidor de la función plaquetaria.
Cabe recordar que las plaquetas tienden a activarse y presentar hiperagregabilidad después de todo procedimiento quirúrgico mayor o menor, liberando substancias vasoactivas y el mitogénico factor de crecimiento derivado de las plaquetas, que se piensa está involucrado en el proceso de hiperplasia fibrosa neointimal. Debemos considerar también que, el acto quirúrgico, puede iniciar el depósito de plaquetas sobre la superficie luminal de los injertos, fenómeno más pronunciado en el postoperatorio inmediato, y que además parece constituir un factor determinante de la permeabilidad a largo plazo.

Mecanismo de acción:
- En primer término actúa sobre las plaquetas, induciendo por acetilación un bloqueo irreversible, y de no menos de siete días de duración, de la enzima ciclo-oxigenasa, responsable de la conversión del ácido araquidónico plaquetario en endoperóxidos cíclicos, precursores a su vez de la generación del tromboxano.
Al reducir en forma prolongada la generación del tromboxano neutraliza la acción vasoconstrictora de éste, y simultáneamente elimina uno de los mas poderosos estímulos conocidos de la agregación y activación plaquetarias.
Como las plaquetas carecen de capacidad de síntesis proteica, el efecto inhibitorio de la aspirina sobre el tromboxano perdura durante toda la vida plaquetaria.
- Paralelamente actúa sobre el endotelio vascular, también rico en ciclo-oxigenasa. Allí, inhibe en especial la síntesis de prostaciclina, substancia antitrombótica natural que, aparte de su notable efecto vasodilatador, se caracteriza por su poderosa capacidad antiagregante plaquetaria.
Sin embargo, y a diferencia de lo que ocurre en las plaquetas, el bloqueo endotelial parece no ser irreversible, y las células endoteliales son rápidamente capaces de generar nueva ciclo-oxigenasa, recuperando su capacidad de sintetizar prostaciclina.
Este hecho, unido a una hipotética diferente sensibilidad, explicaría el mayor efecto de la aspirina, en bajas dosis, sobre la ciclo-oxigenasa plaquetaria que sobre la endotelial.
- Algunos postulan que la acción de la aspirina incluiría una inhibición de la lipo-oxigenasa, capaz de elevar indirectamente la producción de ácido 12-hidroxiperoxieicosatetraenoico, compuesto con efecto antiagregante y antisecretorio plaquetario. Sin embargo, la acción de la aspirina en la función plaquetaria es bastante específica, y no previene la agregación inicial desencadenada por adrenalina, ADP, trombina o colágeno.
- No todos los efectos anti trombóticos de la aspirina se pueden explicar solamente por inhibición plaquetaria; se ha demostrado que puede estimular la fibrinolisis, y reducir la síntesis y actividad de los factores de coagulación dependientes de la vitamina K,

Fundamentos teóricos de su uso en oclusión arterial crónica:
- La utilidad de la aspirina en la prevención primaria de la enfermedad vascular no ha sido aún fehacientemente establecida (The Physicians Health Study, New. Engl. J. Med. 1988; 318: 262-4).
- Por el contrario, la asprina cumple un rol definido en la prevención secundaria de quiénes han presentado algún evento vascular:
A.- En angina inestable reduce en un 43-50% el riesgo de muerte cardiaca o infarto no fatal (Lewis, H., New. Engl. J. Med. 1983; 309: 396-403, Cairns, J., New. Engl. J. Med. 1985; 313: 1369-75).
B.- En infarto del miocardio, se ha observado reducción de mortalidad, aunque no significativa hasta ahora.
C.- En isquemia cerebral transitoria, se ha reportado una significativa reducción de nuevas crisis, infarto cerebral y muerte (Fields, W., Stroke 1977; 8: 301-5).
El Grupo de Estudio Cooperativo Canadiense encontró una reducción de mortalidad de 10% en el grupo tratado (New. Engl. J. Med. 1978; 299: 5309), hecho no corroborado por el Grupo Cooperativo Danés (Stroke 1983; 14: 15-22).
El UK-TIA Trial mostró una significativa reducción de infarto del miocardio y cerebral no fatal, pero no de eventos vasculares fatales, aún con dosis reducidas (Br. Med. J. 1988; 296: 316-20).
D.- En enfermedad vascular periférica, Hess demostró angiográficamente un retardo en la progresión de la enfermedad oclusiva (Lancet 1985; ii: 415-9), mientras el Antiplatelet Triallist´s Collaboration, al revisar 20.000 pacientes vasculares variados concluye que, si bien la terapia antiplaquetaria no tiene efecto sobre la mortalidad no vascular, es capaz de reducir en 15% la mortalidad vascular y en 30% los eventos vasculares no fatales en éste grupo de pacientes (Br. Med. J. 1988; 296: 320-31).
- Profilaxis de trombosis y oclusión postoperatoria de injertos:
A.- Injertos coronarios. La aspirina reduce claramente la trombosis precoz del injerto cuando se utiliza desde el preoperatorio (Reilly y FitzGerald, Drugs 1988; 35: 78-82).
B.- Endarterectomía carotídea. No se ha demostrado que prevenga la reestenosis por hiperplasia intimal, apreciándose si un efecto beneficioso en el seguimiento a largo plazo de los endarterectomizados (Fields,W., Stroke 1978; 9: 309-19), no tanto en términos de reducción de eventos cerebrales subsecuentes, donde incluso aún compite con ventajas con el TAC oral (que tiene un riesgo de hemorragia cerebral 10 veces mayor en mayores de 50 años), sino en cuanto a una reducción de la mortalidad motivada por otros eventos cardíacos y vasculares (Bishop, G., Eur. J. Vasc. Surg. 1993; 7: 364-9).
C.- Injertos vasculares periféricos. Aunque teóricamente útil, y pese a que en el corto plazo su uso induce un menor depósito plaquetario en las prótesis (Goldman, M, Br. J. Surg. 70; 635-8), su acción beneficiosa sobre la permeabilidad si bien sugestiva no resulta clara, tanto por el escaso número de reportes, dificultades para homologar resultados y diferentes alternativas anatómicas y de materiales protésicos a considerar (Clyne C., Br. J. Surg. 1987; 74: 246-8, Kohler, T., Surgery 1984; 96: 462-6, Kester, R, Ann. R. Coll. Surg. 1984; 66: 241-6, McCollum, C., J. Vasc. Surg. 1991; 13: 150-62).
Pese a lo anterior, y al parecer basado en el meta-análisis contenido en el reporte final del segundo ciclo del Antiplatelet Triallist´s Collaboration, el Segundo Consenso Europeo sobre Isquemia Crítica sostiene que los agentes antiplaquetarios son efectivos para mejorar la permeabilidad protésica, y los recomienda con éste propósito (Eur. J. Vasc. Surg. 1992; 6 Suppl. A: 29).

La realidad del empleo de profilaxis farmacológica en el mundo:
A.- Entre 112 cirujanos vasculares del Reino Unido consultados, el 92% emplea algún antiagregante, principalmente aspirina sóla (51%) o asociada a dipiridamol (31%), y excepcionalmente dipiridamol (2%) después de ciertos procedimientos reconstructivos infrainguinales, y un 48% de ellos los utiliza en forma rutinaria. Un 50% declara emplearlos después de angioplastías transluminales, mientras que sólo el 10% no los utiliza.
Específicamente, el 84% de los cirujanos los indica en las prótesis artificiales, mientras que en los puentes con safena los indica solamente el 52%, cuando son femoro-poplíteos, y el 58% si son femoro-distales (Sarin, S., When do vascular Surgeons prescribe Antiplatelet Therapy? Current Attitudes., Eur. J. Vasc. Surg. 1993; 7: 6-13).
B.- Se consultó a un total de 651 cirujanos vasculares de todo el orbe pertenecientes a la Sociedad de Cirugía Vascular (SVS) o la Sociedad Europea de Cirugía Vascular (ESVS) respecto al uso de profilaxis en endarterectomía carotídea, reconstrucción suprainguinal por enfermedad oclusiva, reparación aórtica electiva y de emergencia, reconstrucción infrainguinal, tromboembolectomía y accesos para diálisis.
Entre 100.334 procedimientos catalogados como rutinarios o difíciles, se empleó profilaxis farmacológica variable de acuerdo al procedimiento, con mínimas variaciones regionales: Así, la media informada en cirugía carotídea es de 82%; en aneurismas electivos o de urgencia de 38%; en reconstrucciones suprainguinales de 60% y en infrainguinales de 86%; en tromboembolectomías de 86% y en accesos vasculares de 32%. La profilaxis se extendió en la mayoría de los casos por mas de un año.
El agente preferido, pese a múltiples variaciones regionales y de acuerdo a los procedimientos quirúrgicos fue la aspirina en baja dosis, utilizada sola en el 57% de los casos.
El resto estuvo influenciado por múltiples variaciones regionales y de acuerdo al tipo de procedimiento quirúrgico utilizado (Lindblad, D., Pharmacological Prophylaxis against Postoperative Graft Occlusion after Peripheral Vascular Surgery: A World-wide Survey, Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 1995; 9: 267-71).

Dosis recomendada:
- El Antiplatelet Triallist´s Collaboration demostró en 1988 que 300-325 mg/día son antitrombóticas tan efectivas como dosis mayores.
- El SALT Collaborative Group concluyó en 1991, que dosis bajas como 75 mg/día no eliminan totalmente el riesgo de complicaciones hemorrágicas.
- El RISC Group estableció en 1990 que el efecto protector de 75 mg de aspirina se manifiesta ya al quinto día de terapia.
- La aspirina con revestimiento entérico persigue prevenir las complicaciones gástricas. Su implicancia farmacológica reside también en que su absorción lenta hace que sea desacetilada completamente, durante su paso por el hígado, a salicilato incapaz de inhibir la producción de prostaciclina por el endotelio vascular, aparte que las plaquetas, al fluir por el sistema portal, encontrarían aspirina pura que bloquearía fácilmente su aparato productor de tromboxano (Clarke, R. New Engl. J. Med. 1991; 325: 1137-41).
- Parece recomendable utilizar cualquier dosis entre 30 y 300 mg/día de aspirina, preferentemente revestida para la profilaxis antiplaquetaria a largo plazo, recordando que los primeros días debe darse una dosis de carga de 120 mg (Vermylen, F, En Poller L., and Thompson J., Thrombosis and its Management, Poller and Thompson Ed., Churchill Livingstone 1993: 223).