Dr. Raúl Poblete Silva
(Publicado en Rev Chilena de Cirugía 2001; 53(5): 514-8)
La forma más efectiva de prevenir la aparición de una trombosis venosa profunda (TVP) y su complicación de mayor riesgo, el tromboembolismo pulmonar (TEP), es evitando la estasia venosa y/o modificando la coagulabilidad sanguínea.
La más eficaz para tratarla, el uso juicioso de diversas medidas orientadas a detener la propagación o la migración del trombo, favorecer su recanalización y reducir el edema del miembro y la hipertensión compartimental intentando reducir sus complicaciones inmediatas y posibles secuelas post trombóticas.
La heparina convencional ha sido hasta el momento la droga de elección para tratar las TVP y el TEP en sus fases iniciales, siendo habitualmente seguida por anticoagulación oral prolongada. Además, recientemente, y gracias a la aparición de sus formas fraccionadas, se está convirtiendo en la principal droga profiláctica de unas y otras.
Ha sido utilizada por décadas en forma endovenosa y ocasionalmente subcutánea, aun cuando su uso presente ciertos problemas de difícil resolución.
Entre éstos, la dificultad para obtener una pronta y efectiva anticoagulación por su capacidad para unirse a las proteínas plasmáticas, células endoteliales y plaquetas, haciendo posible la aparición de respuesta anticoagulantes individuales e impredecibles capaces de favorecer la recidiva, además, la necesidad del indispensable, difícil y continuado control de su acción a través de mediciones seriadas de un TTPA cuya sensibilidad puede ser asimismo variable, tanto por su fluctuación circadiana como por errores del método y también, el riesgo de aparición de complicaciones como hemorragia, trombocitopenia y osteoporosis secundaria.
Pese a lo anterior se ha utilizado la heparina como el anticoagulante de elección para el tratamiento de las TVP y el TEP, con resultados altamente satisfactorios aunque su empleo no haya estado siempre exento de complicaciones.
Cabe señalar que, y a diferencia de lo que ocurre en el área arterial, hasta el momento hoy no cabe considerar como de elección para la terapia inicial de éstas condiciones, agentes tales como el dextrán, los antiagregantes plaquetarios como aspirina (Ecotrin®, Cardioaspirina®, Thrombo AS®), dipiridamol (Persantín®), ticlopidina (Ticlid®, Plaquetil®), clopidogrel (Plavix®), como tampoco los trombolíticos convencionales como la urokinasa (Urokin®), la descontinuada estreptokinasa (Streptase®), el activador del plasminógeno tisular (Actilyse®) o los nuevos antagonistas de los receptores IIB/IIA plaquetarios peptídicos, como abciximab (ReoPro®), o no peptídicos como el tiro-fiban (Agrastat®), los nuevos agentes antitrombínicos como hirudina (Hirulog® o Argatroban®), el heparinoide orgaran (Danaparoid®) o el extracto desfibrinogenado de veneno de serpiente (Ancrod®), ante la falta de evidencias concluyentes acerca de su eficacia como profilácticos en territorio venoso, aunque sí existen reportes que sugieren que, algunos de éstos, pueden ser capaces de reducir la incidencia de TEP.
La heparina convencional, de origen habitualmente bovino, es una mezcla heterogénea de glicosaminoglicanos compuestos por largas cadenas de disacáridos que alternan con ácido uránico cuyo P.M. medio se acerca a 35.000d.
Su efecto anticoagulante se debe a su enorme capacidad de inhibir la trombina (factor lIa), y por consiguiente el fibrinógeno y la génesis de fibrina. Para que actúe, debe unirse simultáneamente tanto con la antitrombina III (AT III) como con la trombina, aunque también lo haga en menor medida con el factor Xa y otras proteasas séricas. Además, luego que el fugaz complejo heparina-AT III ha terminado de actuar sobre la coagulación, es liberada para hacer posible su unión con nueva AT III.
Las heparinas de bajo peso molecular (HBPM), o fraccionadas, son obtenidas despolimerizando química o enzimáticamente las cadenas de la heparina convencional, obteniéndose en esta forma cadenas heterogéneas cortas, con un PM medio inferior a 6.000d. Debido a ello, ahora sus cualidades diferirán completamente de las de la heparina convencional, ya que tan sólo una mínima parte tendrá el tamaño necesario para unirse al complejo AT Ill-trombina. Sin embargo, ahora se verá potenciada enormemente su capacidad para formar complejos con la AT III unida al factor Xa, inactivando así enérgicamente a este último.
La HBPM, a diferencia de la convencional, posee un efecto antitrombótico mínimo aunque una poderosa capacidad de inhibir la trombina a través de su acción anti Xa. La relación de actividad antifactor lIa / anti-factor Xa de la heparina convencional es de 1:1, mientras en las diversas HBPM ésta varía entre 2:1 y 4:1.
Teóricamente, una HBPM ideal será aquella dotada con la mejor relación anti-lla/anti-Xa, ya que siendo así poderosamente anticoagulante, tendría mínima correlación con la posibilidad de aparición de hemorragias o trombosis recurrentes.
Aunque ninguna HBPM, al igual que la no fraccionada, puede ser administrada por vía oral, ya que será inactivada, las ventajas que presentan en comparación con éstas, además de una mejor relación de efecto antitrombótico/efecto hemorrágico, resultan significativas: Poseen una rápida y mejor biodisponibilidad, una vida media muy prolongada, su eliminación no depende de la dosificación y, como tienen poca afinidad por la superficie del endotelio, proteínas plasmáticas y macrófagos pueden utilizarse en dosis fijas, producen menor osteoporosis y, por su escasa afinidad por las proteínas plasmáticas como factor V plaquetario, glucoproteínas, fibronectina, vitronectina y factor von Willebrand, inducen menor agregación plaquetaria y trombocitopenia secundaria (< 0,001%). Además, su administración subcutánea resulta altamente efectiva y prácticamente no se requiere de controles de laboratorio para mo-nitorizar su efecto.
A diferencia de la heparina convencional, resultan poco neutralizadas por la protamina, pero dada su notable escasa tendencia hemorragípara ello no suele constituir problema alguno.
El análisis de más de 70 estudios aleatorios, que incluyen su uso en más de 16.000 casos, nos demuestra que, a la fecha, su administración profiláctica ha sido capaz de reducir en 2/3 la incidencia de TVP, y a menos de la mitad el TEP cuando se la emplea en el perioperatorio de pacientes sometidos a cirugía general, ortopédica electiva y de urgencia, trauma y urológica entre otros.
En el país no contamos aún con Certaparina (Monoembolex®), Reviparina (Clivarin®) ni Tinzaparina (Innohep®), pero disponemos de varias HBPM: Enoxiparina sódica (Clexane®), Nadroparina calcica (Fraxiparine®) y Dalteparina sódica (Fragmin®) las que, aun cuando en su aplicación clínica resulten semejantes, difieren levemente entre sí en términos de contenido de glicosaminoglicanos, tamaño y PM, actividad anticoagulante expresada como anti-Xa y anti-lla, y capacidad antitrombina y hemo-rrágica. Su actividad se suele expresar en Unidades Anti-factor Xa del Instituto Choay (ICU), las que corresponden a 0,4u del estándar internacional (IU).
Profilaxis de TVP y TEP
Idealmente debe realizarse en forma personalizada, de acuerdo a las disponibilidades y posibilidades teóricas de aparición de estos eventos y de la presencia y número de factores de riesgo preexistentes en cada caso en particular.
Factores de riesgo a considerar y su importancia
- Generales: Edad mayor de 40 años, obesidad, trauma, cirugía, parálisis o inmovilización de miembros inferiores, catéteres venosos, infarto agudo, várices, antecedentes de TVP o TEP previo.
-Trombofilias: Cáncer, enfermedades mieloproliferativas, trombocitopenia secundaria a heparina, síndrome nefrótico, CID, anticonceptivos orales, síndrome antifosfolípido, embarazo o puerperio, ileítis regional, tromboangeítis obliterante, síndrome de Behcet, déficit de AT III, proteína C o S, resistencia a la proteína C activada (mutación del factor V de Leyden), mutación del gen de la protrombina, dis-fibrinogenemia, hipoplasminogenemia, hiperhomocisteinemia, hemoglobinuria paroxística nocturna.
Indicaciones de profilaxis primarias generalmente aceptadas, según evidencias
- Bajo riesgo (cirugía menor, ambulatoria u hospitalizados carentes de factores de riesgo): La heparina no tiene indicación profiláctica hasta ahora, de acuerdo a las evidencias disponibles que
resultan insuficientes para formular ninguna recomendación. Cabe considerar las medidas generales como son una adecuada hidratación, la deambulación precoz y el uso de vendas elásticas o medias de compresión graduada.
- Riesgo moderado (cirugía mayor, mayores de 40 años sin otros factores de riesgo): Se recomienda la profilaxis con heparina convencional en dosis bajas, dosis fijas o ajustadas según TIPA, las HBPM, el dextrán o la aspirina. En este grupo, así como en el siguiente, hoy están ganando terreno rápidamente las HBPM que se están transformando en las drogas profilácticas de elección. Como alternativa, cabe considerar la compresión neumática intermitente hasta una vez que se haya iniciado la deambulación, las medias elásticas o ambas (recomendación grado A, basada en nivel de evidencia I ó I-).
- Riesgo alto (cirugía mayor, mayores de 60 años, con factores de riesgo presentes): Todos deben recibir profilaxis tal como en el grupo anterior (recomendación grado A). En algunos casos específicos cabe considerar la posibilidad de combinar los métodos farmacológicos con los mecánicos, alternativa que en oportunidades parece resultar más efectiva (recomendación grado B).
El dextrán, así como la aspirina, hoy no resultan de elección ante riesgos moderados o altos por su capacidad limitada para prevenir la TVP y el riesgo del primero de inducir anafilaxia y sobrecarga cardíaca.
La mayoría de los estudios aconseja partir con la HBPM antes de una operación, pero un menor número sostiene que la profilaxis iniciada después también resulta efectiva (no hay estudios comparando ambas prácticas). En casos de riesgo significativo de sangrado parece aconsejable diferir el comienzo de la profilaxis, por algunas horas o hasta después de removido el catéter subdural. Cuando exista un catéter subdural o espinal se recomienda iniciar la profilaxis 24 horas antes de la intervención, así como cuando se realiza cirugía con anestesia espinal, diferir el comienzo de la profilaxis por 4 horas, e incluso hasta por 24 horas cuando la punción haya sido traumática.
La profilaxis debe extenderse por lo menos hasta que el paciente deambule, o tanto como dure el riesgo, aunque aún debe investigarse la mejor forma de continuarla cuando ésta debe ser prolongada.
Cabe considerar la profilaxis también en las mujeres que estén recibiendo anticonceptivos con estrógenos y no los hayan suspendido semanas antes de una cirugía. En contraste, no ha sido claramente definida la necesidad de suspender los estrógenos de substitución.
En casos con alto riesgo de sangrado por coagulopatía o cierta cirugía específica (neuro-cirugía) es aconsejable considerar preferentemente la profilaxis mecánica por sobre la farmacológica.
En cirugía ortopédica electiva y de urgencia, particularmente de cadera o rodilla, parece altamente recomendable asociar la compresión neumática intermitente con la HBPM, ya que sola ésta ha resultado poco efectiva (recomendación nivel I).
En casos muy seleccionados pueden ser considerados como agentes profilácticos la heparina convencional, los heparinoides, los anticoagulantes orales, el dextrán o los antiplaquetarios (recomendación grado A).
Profilaxis en la práctica
Heparina convencional en dosis bajas: 5.OOOu sc en el preoperatorio y luego c/8-12 horas. No requiere controles. En dosis ajustadas: 3.500u sc 2 horas en el preoperatorio, luego c/8 horas, ajustando la dosis intentando mantener el TTPA en su límite normal alto.
HBPM: Una dosis sc/día, desde 2 horas antes de la cirugía (24 horas antes si hay catéter o punción raquídea, o iniciándola 2-24 horas después de la cirugía, luego de remover el catéter raquídeo). Puede utilizarse Clexane® 20, Fraxiparine® 0,3 o Fragmin® 2.500 en adultos de peso medio. En mayores de 70 kg aumentar dosis en 25% y en menores de 50 kg, reducirla en un 25%.
Anticoagulantes orales de baja intensidad (antagonizan la vitamina K, y así la síntesis de agentes de la coagulación, como el factor II (o protrombina), el VIl, IX y X y bloquean las proteínas S y C): 4 mg de acenocumarol (Neosintrom®) o 5 mg de warfarina (Coumadin®) la noche antes de la cirugía. Una dosis diaria durante el postoperatorio, ajustándolo para prolongar el medidor de eficacia del TAC oral (INR) llevándolo hasta 2,0-3,0.
En dosis combinada: 1-2,5 mg/día por 5-14 días durante el preoperatorio, ajustando la dosis para agregar 2-3 s al tiempo de protrombina. Durante el postoperatorio, ajustar la dosis para prolongar el INR a 2,0-3,0.
En minidosis: 1 mg/día durante 10-14 días durante el preoperatorio, ajustando la dosis en el postoperatorio hasta llevar el INR a 1,5.
Dextrán: 500-1000 mi ev intraoperatorio lento. En el postoperatorio, 500 mi ev/día por 3 días, después cada 3 días.
Tratamiento de TVP y TEP
Modalidades convencionales
Hasta hace poco el tratamiento inicial de ambas condiciones era, en todos los casos, la heparina convencional, administrada en forma continua por vía endovenosa, con una dosis inicial de 5.OOOu seguida de un mantenimiento de 30.000 a 40.000u / día.
Esta metodología permite alcanzar con bastante seguridad los propósitos de la terapia anticoagulante, con la condición que se alcance un nivel adecuado de TIPA, lo que forzosamente exige realizar controles periódicos para ajustar el ritmo de administración para mantener éste por sobre 1,5 veces su valor inicial.
Esta terapia se tiende a prolongar hoy por unos cinco días, reemplazando el criterio anterior que, sin mayores evidencias científicas, estimaba que debía prolongarse por 10-14 días.
Se continúa luego casi siempre con anticoagulación oral, cuyo inicio debe siempre traslaparse por 3-4 días con la heparina hasta una vez alcanzados sus niveles útiles, momento en que ésta ya puede ser suspendida.
Antes que ello, ocurra el anticoagulante oral mismo podrá ser potencialmente trombogénico, ya que el efecto anticoagulante del factor VIl bajo es a su vez neutralizado por el efecto trombogénico del nivel bajo de proteína C en presencia de niveles casi normales de factores II, IX y X, los que recién caen 72-96 horas después.
La alternativa de administrar la heparina convencional mediante dosis endovenosas intermitentes (5.OOOu c/4 horas), conlleva un significativo mayor riesgo de provocar tanto hemorragia como subtratamientos, capaces de favorecer la recurrencia trombótica. Por dicha razón, hoy cabe reservarla sólo para aquellos casos en los que existe imposibilidad absoluta para realizar controles de laboratorio adecuados.
Debido a su deficiente absorción por esta vía, la administración intermitente de heparina convencional subcutánea (15.OOOu cada 12 horas, ajustada diariamente para mantener el TTPA entre 1,5 y 2 veces el valor control) resulta la mayoría de las veces en una inadecuada anticoagulación, y causa elevadas recurrencias, haciéndola por lo tanto desaconsejable como medida terapéutica.
Aunque efectiva y bastante segura, la administración endovenosa continua o intermitente de heparina convencional siempre requiere la hospitalización del paciente y la realización de controles frecuentes de laboratorio durante todo el tiempo que ésta se mantenga.
Hoy, y con sólidas bases científicas, se aconseja iniciar la anticoagulación oral (cuyo efecto "peak" recién será alcanzado al tercer día), al segundo día de iniciado el tratamiento con heparina, intentando acortar el período de hospitalización, así como mantenerla después por 3-6 semanas en las TVP distales, 3-6 meses en las proximales y no menos de 6 meses en los TEP, suspendiéndola sólo después que se haya demostrado que no existen factores de riesgo permanente que hagan posible una recidiva.
La oportunidad de iniciar el TAC oral podrá ser postergada cuando existan dudas diagnósticas o cuando el paciente va a ser sometido a algún procedimiento quirúrgico general o a consecuencias de su TVP, como pueden ser la implantación de un filtro cavo o una trombectomía venosa.
Tendencias emergentes en el tratamiento de las TVP
Las experiencias recientes demuestran que, es perfectamente posible, tratar inicialmente las TVP tanto distales como proximales, aunque no aún aquéllas que estén complicadas ni por ahora el tromboembolismo pulmonar, con las HBPM en forma tan segura y efectiva como con la heparina convencional, con importantes ventajas sobre la anterior, principalmente su uso subcutáneo que posibilita incluso la autoinyección del fármaco, su significativo menor efecto hemorrágico y el no requerir monitoreo de laboratorio, permitiendo así por primera vez realizar el tratamiento domiciliario de las TVP en la mayoría de los pacientes no complicados, evitando su hospitalización.
Cuando se utilizan con criterio terapéutico las HBPM deben administrarse en forma subcutánea dos veces al día (excepto Fraxiparine-Tx que requiere una sola), ya que en esta forma resultan tan efectivas como la heparina continua endovenosa, en dosis fijas, pero ajustando la dosis de la droga seleccionada de acuerdo al peso del paciente.
Actualmente, las principales excepciones para realizar esta terapia son el TEP, la TVP muy proximal o complicada y la tombocitopenia inducida por heparina convencional, fenómeno que se presenta en 1,7-2,8% de los casos. El embarazo no constituye contraindicación, ya que las HBPM no son capaces de atravesar la placenta.
Para el ajuste de las dosis de HBPM de acuerdo al peso, debe recordarse que en un individuo de 60 kg debe utilizarse cada 12 horas, Clexane® 40, Fraxiparine® 0,6, o Fragmin® 5000, o una vez al día Fraxiparine-Tx® 0,6, dosis que puede incrementarse o reducirse de acuerdo a las variaciones del peso.
El control de laboratorio en los tratamiento cortos resulta innecesario. Cuando éste se prolonga por más de una semana, conviene realizar recuento de plaquetas 2 veces por semana por 2 semanas y luego semanalmente. Excepcionalmente, es necesario controlar la actividad del antifactor-Xa, el que debe ser 0,5-1,2 u/ml, para ajustar las dosis de HBPM si fuera necesario, como puede ocurrir particularmente en casos de obesidad extrema, IRC, hemorragias, TEP, o en individuos deshidratados. En el resto, este control no aparece justificado.
Medidas complementarias emergentes
Al utilizar las HBPM en las TVP distales, éstas no requieren de reposo, tan sólo de un vendaje elástico diurno y puede agregarse el anticoagulante oral desde el primer día. En las TVP más extensas es aconsejable mantener reposo por 48-72 horas y conviene utilizar una media elástica en el día, así como iniciar el anticoagulante oral al 29-3er día.
Luego de introducido el anticoagulante oral, ya sea en el 1er o 3er día, éste debe ser traslapado con la HBPM hasta tener un INR entre 1,5 y 3,0, momento en el que recién se interrumpe la HBPM.
La duración de la anticoagulación oral, cuando no se ha encontrado una causa que haga posible una recidiva, ha sido estimada en recientes estudios europeos sobre el tema, que debe ser de por lo menos de 6 semanas en las TVP distales y 12-24 semanas en las proximales o, en el otro extremo, hasta por 6 meses después de ocurrir el primer episodio.
Por su parte, los consensos americanos sugieren tratar la TVP por 6 semanas cuando su causa es reversible, por 3-6 meses cuando no se demuestre la presencia de factores de riesgo permanentes y por un año cuando éstos están presentes.
Por ahora, las 10 reglas básicas del manejo ambulatorio seguro de una TVP son:
1. Que sea una TVP distal, o proximal (hasta la femoral) diagnosticada con ultrasonido.
2. Ausencia de TEP.
3. Sin antecedentes de hemorragia.
4. Ausencia de contraindicaciones para usar HBPM.
5. Posibilidad de utilizar HBPM 1-2 veces al día.
6. Acuerdo del paciente y familiares.
7. Aceptación por el médico.
8. Posibilidad de control alejado.
9. Posibilidad de hacer recuento de plaquetas, medir INR y actividad anti-Xa.
10. Posibilidad de cambiar a TAC oral después.
La posibilidad de tratar los TEP en forma ambulatoria exclusivamente con HBPM, no puede ser sostenida en el momento actual. Estos casos, por el riesgo que involucran, deben ser tratados aun hospitalizados, con heparina convencional administrada en forma continua y, eventualmente, mediante trombolíticos o cirugía para impedir la recurrencia embólica.
Apéndice
TTPA (o TTPK): tiempo parcial de tromboplastina activada
ISI: índice de sensibilidad internacional (OPS).
INR: razón normalizada internacional INR: (TP x P/TP x N)ISI
TP: tiempo de protrombina
P: paciente
N: control normal.
Grados de recomendación y niveles de evidencia:
- Nivel de evidencia I (Grado A): Resultan de trabajos únicos, controlados y aleatorios cuyo límite inferior del IC para los efectos del tratamiento excede los beneficios clínicos mínimos importantes.
- Nivel de evidencia 1+ (Grado A): Resultan de meta-análisis de trabajos controlados en forma aleatoria en los cuales los efectos del tratamiento en los estudios individuales son consistentes entre sí y cuyo límite inferior del IC para el tratamiento excede los beneficios clínicos mínimos importantes.
- Nivel de evidencia I- (Grado A): Resultan de meta-análisis de estudios controlados aleatorios en los cuales los efectos del tratamiento de los estudios individuales resultan dispersos, pero cuyo límite inferior del IC para el tratamiento aun excede los beneficios clínicos mínimos importantes.
- Nivel de evidencia II (Grado B): Resultado de un único estudio aleatorio controlado en el cual el IC para el tratamiento se sobrepone a los beneficios mínimos clínicamente importantes.
- Niveles de evidencia III, IV y V (Grado C): Resultan de estudios de cohorte no aleatorios concurrentes, no concurrentes o series de casos.
BIBLIOGRAFÍA
1. Nicolaides A, Bergqvist D, Hull R: Consensus statement. Prevention of venous thromboembolism. Int Angiol 1997; 116: 3-38
2. Cairols M, Romera A: Las heparinas de bajo peso molecular en el manejo de la trombosis venosa aguda de las extremidades inferiores. Arch Cir Vasc 1999; 7: 248-51
3. Yuri A (Ed): Consenso Chileno sobre profilaxis del tromboembolismo venoso, Sociedad de Cirujanos de Chile. Rev Chil Cir 1999; 1-11.
4. Bergvist D, Comerota A, Nicolaides A, Scurr J: Prevention of venous thromboembolism. London: Med Orion Publishing & Co 1994
No hay comentarios.:
Publicar un comentario