IMPLICANCIAS VASCULARES DE LAS TROMBOFILIAS

Dr. Raúl Poblete Silva

(Publicado Rev Chilena de Cirugía 1997; 49(6): 118-27)

INTRODUCCIÓN

Día a día surge con mayor fuerza la necesidad que el cirujano vascular esté al tanto de las novedades aparecidas en ésta área que sólo recientemente comienza a ser develada, y que en muchos casos permiten no solo explicar, sino también prevenir la aparición de algunas gravísimas trombosis atípicas tanto arteriales como venosas antes inexplicables y difíciles de manejar. Si bien el tema debido a su importancia fue reconocido por nosotros tan pronto como se difundieron los primeros estudios que lo definían (1, 2), las novedades aún mas recientes aparecidas en relación a él hacen aconsejable realizar su puesta al día.
Es bien conocida la posibilidad de ocurrencia de una trombosis arterial como complicación final en el interior de una arteria cuyo endotelio ha sido progresivamente dañado por el depósito de ateroma, pero hasta ahora ha resultado bastante incomprensible que en ocasiones se presenten trombosis que comprometen arterias previamente sanas, máxime cuando ello ocurre en localizaciones inhabituales, sean múltiples, tiendan a presentarse en forma recurrente o exhiban una tendencia familiar, en especial cuando afectan a individuos de ambos sexos extremadamente jóvenes (e incluso a niños menores) y carentes de todo riesgo conocido desde el punto de vista vascular.
También hasta ahora no siempre quedaba claro para el cirujano la causa de ciertas oclusiones trombóticas precoces y recurrentes que a veces se producen en arterias relativamente sanas recientemente sometidas a procedimientos quirúrgicos mínimos o en el interior de prótesis arteriales cuyo buen flujo haría impensable su ocurrencia.
Otro tanto acontece con las trombosis venosas que con el progresos del conocimiento médico hoy cabe esperarlas, y prevenirlas en forma relativamente exitosa, cuando se reúnen en forma copulativa los muy conocidos factores de riesgo que ya fueran enunciados por Wirchow, como son las reducciones del flujo, el incremento de la viscosidad de la sangre y las lesiones del endotelio venoso.
Sin embargo, también asistimos con no despreciable frecuencia a la presentación de diversas trombosis venosas hasta ahora inexplicables, cuya principal característica es que se presentan en individuos carentes por lo general de todo riesgo y de cualquier sexo o edad, se presentan con tendencia familiar y recurrente y se suelen instalar tanto en venas usualmente comprometidas por trombosis como en sitios completamente inhabituales.
La presencia de éstas trombosis atípicas tanto arteriales como venosas ha obligado a explorar nuevas alternativas que expliquen en forma razonable otras hasta ahora desconocidas alteraciones del delicado mecanismo responsable de la normal mantención de la sangre en estado líquido en el interior del torrente circulatorio.
Los estados de hipercoagulabilidad sanguínea, presuntamente responsables muchas veces bajo ciertas condiciones de la aparición de patología capaz de manifestarse por la aprición de trombosis arteriales o venosas inexplicables y casi siempre atípicas y con tendencia familiar, se han agrupado bajo la denominación de trombofilias.
El propósito de ésta comunicación es revisar en forma dirigida lo que hasta el momento se ha logrado avanzar en la investigación de éstos insospechados estados de hipercoagulabilidad por la extraordinaria implicancia que su conocimiento involucra especialmente para el cirujano vascular.

CLASIFICACIÓN

Las diversas variantes de trombofilia, que sólo recientemente ha sido posible definir, obedecen por lo general a una reducción en la sangre periférica del nivel de ciertas proteínas normales cuyo rol es mantener la sangre incoagulable, o bien, son a consecuencias de la aparición en el torrente circulatorio de otras proteínas anormales capaces de desencadenar o favorecer en forma exagerada los procesos de coagulación intravascular troncular, pudiendo afectar diversas arterias o venas previamente sanas o enfermas en cualquier momento de la vida, así como también las superficies protésicas.
Se ha logrado establecer que tanto la reducción como la aparición de éstas substancias anómalas puede ocurrir tanto bajo la forma de una afección congénita como aparecer mas tardíamente, tratándose en éstos últimos casos de procesos claramente adquiridos. También, que ciertas variantes de éstas afecciones exhiben claramente cierta tendencia familiar. De las consideraciones anteriores derivan algunas de las características tan propias de los estados de trombofilia, independientemente de la causa específica que los originan en cada caso.
Las principales substancias que pueden estar involucradas y cuyo rol parece fuertemente documentado hasta la fecha son la Antitrombina III, la proteína C, la proteína C activada, la proteína S, los anticuerpos antifosfolípidos primarios, el anticoagulante lúpico y otras relacionadas con los procesos de fibrinolisis.
Desde el punto de vista del cirujano vascular, cabe sospechar que estamos en presencia de una trombofilia (3) y parece altamente conveniente estudiarla (lo que por lo menos desde el punto de vista del laboratorio en dos establecimientos de la capital es actualmente posible) cuando nos enfrentamos a evidencias como las siguientes:

- Ante las trombosis arteriales o venosas del adulto cuya causa resulta inexplicable por la carencia de factores de riesgo y cuando son múltiples.
- En todas las trombosis arteriales o venosas de los niños y adolescentes.
- En las trombosis arteriales y /o venosas de los adultos jóvenes (menores de 45 años).
- En los episodios trombóticos arteriales que se presenten en localizaciones poco comunes o en individuos por lo demás sanos, como cuando asientan en segmentos aislados de las arterias de los miembros inferiores, en la arteria pulmonar, las coronarias, las arterias cerebrales o de la retina, las arterias subclavias, axilares o braquiales, las arterias mesentéricas, la aorta proximal o distal.
- En los episodios trombóticos venosos instalados en localizaciones inhabituales, como aquéllos de segmentos aislados de las venas de los miembros inferiores o de las extremidades superiores, en las venas superficiales de los miembros, las venas cerebrales o de la retina, mesentéricas, renales u otras venas viscerales, en las yugulares, las cavas, las venas suprahepáticas o la porta.
- Ante cualquier trombosis recurrente sin causa precisa.
- En las trombosis de arterias nativas operadas y en las trombosis protésicas, particularmente cuando son recurrentes y luego de descartadas las fallas técnicas.
- Cada vez que se demuestre refractariedad a la heparina o los antiprotrómbicos a dosis usuales durante el tratamiento de una trombosis o cuando se produzca una nueva trombosis durante un tratamiento anticoagulante.
- En los casos de livedo reticularis, livedovasculitis, púrpuras necrotizantes y gangrenas periféricas de causa desconocida, ante úlceras maleolares cuya etiología venosa no haya sido demostrada y en los casos de úlceras atróficas (“blancas”) de las piernas.
- Cuando se encuentre una prolongación “espontánea” del TTPK o del tiempo de coagulación del plasma o test falsamente positivos de aglutininas (VDRL) o de fijación del complemento (Wasserman).
- En las trombosis que se presentan durante el embarazo, en el post parto actual y en los casos de abortos espontáneos a repetición.
- En las trombosis venosas que se presentan durante la inmovilizaciones de los miembros inferiores con yeso motivadas por esquinces o fracturas.


DÉFICIT DE ANTITROMBINA III

Definición: Fue la primera anormalidad familiar, capaz de predisponer a graves accidentes trombóticos, descubierta en Noruega recién en 1965 (4, 5, 6). La Antitrombina III es una proteasa sérica, específicamente una alfa2 globulina sintetizada por el hígado y dotada de una poderosa actividad inhibidora de la trombina plasmática y otras proteasas séricas que favorecen la coagulación, en especial el factor X activado. Secundariamente, inhibe los factores activados VII, XI y XII. Debido a su acción contribuye en forma extremadamente importante a impedir la ocurrencia de coagulación espontánea intravascular.
Su nivel plasmático es de 0,15 g/lt (2,5 micromoles/lt), su vida media se estima en 2,8 días y presenta un PM de 64000.

Clasificación: Por las razones señaladas, el déficit de Antitrombina III constituye una reconocida causa de trombosis inexplicables, tanto cuando la afección se presenta en forma congénita como cuando aparece en forma adquirida.
En el primer caso, se trataría de una afección hereditaria de tipo autosómico dominante (7) capaz de expresarse en el 50 % de los heterozigotos quiénes serán portadores del Tipo I o II de la enfermedad y con menor frecuencia en los homozigotos, que sólo presentarán el Tipo III.
Aquéllos clasificados como de Tipo I tendrán reducidos los tres índices de la actividad antitrombínica como son los niveles del antígeno Antitrombina III, la actividad progresiva de la Antitrombina (que mide su capacidad para inhibir las proteasas séricas en ausencia de heparina) y la actividad como cofactor de la heparina. Los de Tipo II tendrán reducidos sólo los dos últimos índices y los de Tipo III, solamente la actividad como cofactor de heparina.
La forma adquirida de déficit de Antitrombina III aparece en los portadores de ciertas afecciones capaces de reducir sus niveles circulantes tanto por una disminución de su síntesis hepática como por incremento en su eliminación o en su consumo.
Entre éstas, cabe recordar la reducción de la síntesis en ciertas hepatopatías difusas como ocurre en la cirrosis y el hígado de los trasplantados, en la inmadurez hepática como se describe en los prematuros y por el efecto de drogas como los anticonceptivos orales, estrógenos, durante el uso de heparina y de L-asparginasa.
Las atribuidas a excreción aumentada suelen producirse en el curso de algunas enfermedades inflamatorias del intestino delgado y el colon como las ileitis regionales, las colitis ulcerosas y algunos sindromes nefróticos, especialmente en niños (8). Aquéllas por mayor consumo suelen verse durante cuadros de CID, septicemias, politraumatizados, grandes quemados, insolaciones, en el curso de neoplasias y luego de procedimientos de cirugía mayor.

Incidencia: Se estima que ésta afección presenta una incidencia en la población general que fluctúa entre 0,2 y 0,4%, mientras que su prevalencia en los individuos menores de 45 años que desarrollan trombosis se eleva, oscilando entre un 4 y 6%. Cuando se correlaciona con las diversas variantes, la prevalencia de trombosis llega a ser tan elevada como de 52% en el Tipo I y de 54% en el Tipo III, mientras en el Tipo II sólo llega al 0.58%.

Manifestaciones clínicas: El déficit de Antitrombina III produce trombosis muchas veces devastadoras y casi siempre recurrentes, en especial en individuos jóvenes aunque raramente antes de los 10 años, en suejtos que casi siempre presentan una historia familiar de trombosis. Los episodios son preferentemente venosos en los portadores del Tipo I y II (aunque no por ello dejan de poner en peligro la vida de quienes los presentan), mientras que en los de Tipo III pueden ser además arteriales, poniendo en riesgo la viabilidad de las extremidades comprometidas como en oportunidades la vida del sujeto.

Factores desencadenantes: Por lo general los primeros episodios trombóticos se presentan en el 42% de los casos sin causa aparente, en relación con el embarazo o el puerperio (28% de ellos), luego de intervenciones quirúrgicas (13%) o en relación con el empleo de gestágenos (4%) y comprometen sitios venosos y arteriales inhabituales, cuando no las venas de las extremidades inferiores que constituyen su sitio predilecto de ocurrencia (venas renales, mesentéricas, arteria pulmonar). También se caracterizan por presentar cierta refractariedad a la heparina aunque no a los antiprotrómbicos.

Diagnóstico: para confirmar la existencia de ésta enfermedad deberán medirse, sin que medie la acción de terapias anticoagulantes, tanto los niveles de Antitrombina III circulante como su actividad (9), lo que puede realizarse en tres formas diferentes diferentes:
- Midiendo las unidades absolutas por inmuno electroforesis (método de Laurell). Valor normal: 0,8-1,3 U/ml
- Midiendo su actividad (Von Kaulla). Valor normal: 19-69 seg
- Midiendo su porcentaje funcional (Método cromogénico, donde 100% corresponde a 1U de Antitrombina/1ml de plasma). Valor normal: 70-120%
Podrá asegurarse el diagnóstico cuando se encuentre una reducción significativa de éstos valores (inferior al 60% de lo normal).
Cada vez que se confirma ésta enfermedad, por tratarse de una afección familiar, hereditaria y de alta penetrancia, es aconsejable descartar la posibilidad que los parientes consanguíneos, incluyendo los niños, sean portadores asintomáticos de idéntica condición.

Tratamiento: Los portadores sanos deben ser vigilados estrechamente, aunque no tratados en forma rutinaria. Es aconsejable hacerlo sí durante los períodos en que se encuentren expuestos a gran riesgo de trombosis, como durante el embarazo y el puerperio, los traumatismos de los miembros inferiores, inmovilizaciones prolongadas y durante las intervenciones quirúrgicas. En estos casos, deberán ser sometidos a terapia anticoagulante con antiprotrómbicos orales, en dosis que permita por lo menos llevar el INR a 1,5 o 2, manteniendo éste tratamiento hasta que haya desaparecido el riesgo.
Quienes haya presentado algún episodio trombótico de cualquier localización deberán ser mantenidos en TAC oral en forma indefinida, única forma de prevenir las habituales recurrencias y nuevas trombosis en otras localizaciones.
Cabe considerar que debido a la relativa refractariedad a la heparina que caracteriza ésta condición no suele resultar útil iniciar el TAC con ésta droga, situación que reviste especial importancia en los casos de embarazo, dado que se sabe que los antiprotrómbicos (en especial la warfarina) pueden inducir algunas embriopatías cuando se les utiliza, particularmente entre las 6 y 13 semanas de embarazo. Se ha sugerido utilizar brevemente la heparina e.v. durante éstos períodos, aunque por su refractariedad deba administrarse en dosis bastantes elevadas.
Recientemente ha surgido la posibilidad de utilizar durante dichos períodos las heparinas de bajo peso molecular (10), las que también resultan de gran utilidad cada vez que se desea descontinuar brevemente el TAC para realizar algún procedimiento quirúrgico a quienes están en TAC permanente. Por la refractariedad a la heparina, las dosis de la HBPM subcutánea deberán ser ajustadas cuidadosamente, monitorizando una o mas veces su actividad antifactor Xa (ésta debe ser de 0,5 a 1,2 U/ml cuatro hrs después de la inyección).
En forma excepcional, pueden corregirse transitoriamente los niveles bajos o mejorarse la actividad de la Antitrombina III administrando directamente concentrados de ésta substancia (11) por vía endovenosa. Existen, por lo meno, la Antitrombina III, Lab. Grifols, el At/Nativ, de Kabi/Vitrum y el Thrombate III, de Miles Inc., los cuales tienen una vida media de 60-70 horas y permiten elevar hasta cerca del 100% los niveles circulantes de Antitrombina. La cantidad de unidades a administrar dependerá del nivel preexistente, del que se intente obtener y del peso del individuo. La frecuencia de su administración se controla midiendo los niveles circulantes de Antitrombina III.

DÉFICIT DE PROTEINA C

Definición: La proteína C es una glicoproteína sérica vitamino-k dependiente y de acción anticoagulante, que es sintetizada por el hígado y capaz de transformarse en proteína C activada por la acción de la trombina. Esta actividad puede ser incrementada por acción de la trombomodulina, que es un cofactor presente en los endotelios vasculares. La proteína C constituye, junto a la Antitrombina III (12), el principal componente del sistema anticoagulante natural del plasma.
La reducción de su nivel circulante puede obedecer tanto a un defecto congénito y hereditario autosomico de tipo homozigoto (13), en forma similar a los que ocurre con el déficit de Antitrombina III, como también constituir una condición adquirida a través de mecanismos no del todo aclarados.
La prevalencia de déficit de proteína C en la población heterozigota es de 0,1 a 0,5% y la mayoría de éstos se encontrarán completamente libres de la enfermedad. En contraste, casi el 50% de los heterozigotos pertenecientes a familias con antecedentes de trombosis estarán afectados por la enfermedad y cabe esperar tengan complicaciones trombóticas durante su vida.

Manifestaciones clínicas: Recién en 1981 se asoció la presencia de niveles moderadamente reducidos de proteína C con la aparición de graves accidentes trombóticos, producidos especialmente en el sistema venoso periférico y en el visceral, particularmente en individuos con historia familiar de trombosis (14, 15).

Factores desencadenantes: En el 46% de los casos el factor causal permanece desconocido, el 20% se relaciona con el embarazo o el puerperio, el 15% es desencadenado por la cirugía, el 9% por inmovilizaciones, el 7% por uso de gestágenos y el 3% por otras causas diversas. Casi siempre el primer episodio trombótico ocurre entre los 20 y 40 años, se instala en sitios inusuales y tiende a ser recurrente.
Una rara y gravísima manifestación trombótica que puede presentarse en los homozigotos portadores de déficit de proteína C durante el período neonatal (16) es el púrpura maligno o fulminante.
La necrosis cutánea inducida por warfarina es otra rara complicación trombótica que ha sido descrita en éstos pacientes, la que casi siempre se manifiesta durante los primeros días de terapia. Su aparición se atribuye a la transitoria ventana de hipercoagulabilidad producida al iniciar el tratamiento debido a que la proteína C tiene una vida media mas corta (6-11 hr) que el resto de los factores vitamino-k dependiente coagulantes.

Incidencia: Se ha responsabilizado al déficit de proteína C (17) de la ocurrencia de hasta un 6,6% de todas las trombosis que se presentan en individuos menores de 45 años.

Diagnóstico: Los niveles plasmáticos de proteína C pueden ser medidos en tres formas diferentes, ya que la enfermedad puede manifestarse tanto a través de una deficiencia cuantitativa como cualitativa de ésta proteína. Así es útil además de cuantificar directamente su presencia por inmuno electroforesis (Valor normal 0,61-1,6 U/ml) medir la actividad del antígeno proteína C con técnica cronométrica (Valor normal: 70-130%).
Confirman la enfermedad reducciones de 50% o mayores de éstos valores.
Siendo la proteína C un factor vitamino-k dependiente, su determinación debe realizarse sin que medie en esos momentos la acción de drogas antiprotrómbicas que falsearán los resultados obtenidos.
Como manifiesta la misma tendencia familiar del déficit de Antitrombina III, los familiares de quiénes presenten ésta afección deberán ser investigados por su eventual condición de portadores.

RESISTENCIA A LA PROTEÍNA C ACTIVADA

Constituye el más importante descubrimiento realizado sobre ésta materia en los últimos tres años y (18), dado que parece tratarse del trastorno más común de la coagulación (y de alta prevalencia, ya que se ha encontrado en cerca del 5% de la población) representa un significativo factor de riesgo relacionado con la aparición de trombosis venosas de localización atípica y recurrentes y de embolias pulmonares en menores de 45 años.
La proteína C activada es una proteasa sérica que actúa como anticoagulante natural inactivando el factor V y el factor VIIIa.
El fenómeno de resistencia parece aparecer especialmente cuando, debido a una mutación genética (sustitución por glutamina de la arginina en la posición 1691 del nucleótido), el factor V es reemplazado por el denominado factor V Leiden, claramente procoagulante y resistente a la degradación por la proteína C activada.
La ausencia del factor V Leiden no excluye la posibilidad de resistencia a la proteína C activada debida a otras menos comunes mutaciones del Factor V. La mayoría de los pacientes con resistencia a la proteína C activada son afortunadamente heterozigotos para la mutación, pero cuando son homozigotos presentarán precoces y severas trombosis (19).
La prevalencia de la resistencia a la proteína C activada en la población general se estima de 5%, pero se eleva hasta llegar a ser de 20% entre los casos de TVP. Si éstos presentan, además, historia familiar de trombosis, llega a ser de 50% y cuando la trombosis aparece relacionada con el embarazo se eleva hasta alcanzar un 60%.
Asimismo, puede asociarse a la deficiencia de otros factores anticoagulantes naturales como Antitrombina III, proteína S y C, explicando la mayor tendencia a las trombosis en algunos portadores de éstas condiciones. Hoy (20), además, se atribuye extrema importancia al factor V Leiden en la génesis de las trombosis asociadas al uso de gestágenos
El diagnóstico debe basarse en el test de resistencia a la proteína C activada (que no es interferido por el uso de antiprotrómbicos). Si éste es negativo descarta ésta condición, pero cuando resulta positivo es prudente confirmar el diagnóstico mediante el análisis de DNA y, en todo caso certificar la condición de homo o héterozigoto.
Los valores normales del test de resistencia a la proteína C activada medida con la técnica de razón TTPA con y sin proteína C activada son, en hombres, menores de 2,2 y en mujeres inferiores a 1,9 y la razón normalizada a pool de plasma normal debe ser mayor de 0,58. La detección de la mutación 1691-A en gen del factor V se hace mediante la técnica de alelos específicos.
Tras la aparición de una trombosis atribuible a ésta causa los pacientes debieran ser sometidos a anticoagulación permanente con la finalidad de prevenir las recurrencias. Los portadores sanos probablemente deban someterse a profilaxis por lo menos durante los períodos de mayor riesgo.
A las mujeres con historia personal de trombosis por ésta causa deberá proscribirse el uso de gestágenos y aquéllas con historia familiar de trombosis deberán ser evaluadas para descatar ésta condición antes que los utilicen.


DÉFICIT DE PROTEINA S

Definición: La proteína S es una proteína vitamino K dependiente con capacidad anticoagulante, que en condiciones normales es capaz de actuar como un cofactor de la proteína C activada, previniendo así la coagulación intravascular (21). Este proceso se inicia al unirse la trombina con un receptor del endotelio celular llamado trombomodulina, el que es capaz de modificarla haciendo posible que active la proteína C y la libere de la superficie endotelial. Entonces ésta se unirá a su cofactor que es la proteína S, ejerciendo éste complejo su acción antitrombótica a través de la inactivación de los factores de coagulación Va y VIIIa.
Al igual que el déficit de Antitrombina III, el déficit de proteína S es heredado en forma autosomica.

Manifestaciones clínicas: Se ha asociado su déficit (22) con la aparición de trombosis de localización atípica, las que casi siempre ocurren en el ámbito venoso y suelen debutar entre los 20 y 40 años y presentar frecuentes recurrencias.

Incidencia: Pese a que la prevalencia de heterozigotos portadores de ésta afección es bastante escasa en la población general, y desde luego inferior al déficit de Antitrombina II, y aunque la vasta mayoría de éstos nunca presentará síntomas, se atribuye al déficit de proteína S la responsabilidad de hasta el 6,9% de todas las trombosis venosas que se presentan en individuos menores de 45 años. Ello, porque cabe esperar que cerca del 50% de los portadores heterozigotos pertenecientes a familias con historia de trombosis desarrollen efectivamente la enfermedad.

Diagnóstico: Al igual que ocurre con la Antitrombina III, puede encontrarse tanto una deficiencia cuantitativa como cualitativa de ésta proteína, siendo por ésta razón más sensibles los exámenes funcionales que los cuantitativos. Debe recordarse que sólo el 40% de la proteína S plasmática se encuentra en una forma funcional libre, ya que el resto estará unida a proteínas. Por ello, algunos pacientes pueden tener concentraciones normales de proteína S total, aunque tengan reducida ésta en su forma libre.
Se confirma ésta condición (23) midiendo los niveles de proteína S, lo que en la práctica se hace determinando tanto los valores del antígeno proteína S total (Valor normal: 70-140 U/ml) como del antígeno proteína S libre (Valor normal: 50-120 U/ml). Valores inferiores a un 50% son característicos en los afectados por ésta enfermedad.
Como al igual que la proteína C la proteína S es vitamino K dependiente, es difícil confirmar el diagnóstico durante la administración de antiprotrómbicos. Idealmente el acenocumarol debe suspenderse por 48-72 horas y la warfarina durante 15 días antes de realizar los test para estudiar la proteína S o C lo que, en ocasiones, pudiera representar un riesgo para el paciente.
Por ello, la conducta ideal es siempre sospechar y estudiar una eventual trombofilia antes de instalar el TAC oral.
En los casos cuando no sea posible suspender el TAC oral para proceder al estudio, es aconsejable proceder a comparar las concentraciones de proteína S y C con otra proteína vitamino-k dependiente como la protrombina, ya que una reducción desproporcionada de proteína S o C frente a ésta sugerirá un déficit hereditario de una u otra.

Tratamiento: hasta el momento no se dispone de concentrados de proteína S, por lo cuál quiénes hayan presentado una trombosis motivada por ésta enfermedad deberán ser sometidos a TAC con heparina, corriente o de bajo peso molecular, y luego mantenidos con antiprotrómbicos orales prácticamente a permanencia.

SÍNDROME POR ANTICUERPOS ANTIFOSFOLÍPIDOS

Definición: Se trata de una entidad relativamente frecuente, que sin duda nos ofrece una explicación razonable acerca de la causa de ciertas trombosis arteriales o venosas altamente recurrentes, antes inexplicables, y que deja en evidencia el rol que pueden desempeñar los mecanismos inmunes en su génesis (24, 25).
Se define como un cuadro clínico de eventos trombóticos arteriales y /o venosos acompañados de trombopenia (y en las mujeres, de abortos espontáneos a repetición), asociado a la presencia permanente o transitoria de anticuerpos circulantes anormales, de los que han sido identificado dos hasta el momento, los anticuerpos anticardiolipinas (llamados también antifosfolípidos) y los anticuerpos anticoagulantes lúpicos, configurándose así dos sindromes íntimamente relacionados entre sí pero diferentes desde el punto de vista clínico y de laboratorio, ya que exhiben diversa prevalencia, causa, presentación clínica, diagnóstico y manejo.
Los primeros anticuerpos de éste tipo fueron encontrados en un bajo porcentaje de individuos sanos y con mayor frecuencia en portadores de afecciones susceptibles de complicarse con trombosis como en algunas leucemias, ciertas infecciones graves microbianas o virales, neoplasias malignas, púrpuras, HIV y en quiénes utilizan ciertas drogas inductoras de lupus u otras, tales como anticonceptivos orales, procainamida, clorotiazida, fenitoína, fenotiazinas, quinina, hidralazina, interferon alfa.
Como Harris inicialmente los identificó mediante un test con cardiolipina, se les conoce desde entonces con el nombre de anticuerpos anticardiolipinas, y a su presencia se atribuyen las trombosis que pueden presentar dichos pacientes en los denominados “sindromes por anticuerpos anticardiolipinas”
En 1952 fue descubierto en el plasma de portadores de lupus eritematoso activo otro anticuerpo, al que a su vez se responsabilizó de las trombosis que con frecuencia se presentan en el curso de ésta enfermedad.
Por ésta razón se le denominó anticuerpo anticoagulante lúpico, y a las trombosis originadas por esta causa como “sindromes antifosfolípidos”, pese a que luego se ha demostrado que éste anticuerpo puede también estar presente y desencadenar trombosis en individuos absolutamente libres de lupus, en cuyo caso deben denominarse éstas, trombosis por “sindrome antifosfolípido primario”.
Se encuentra plenamente establecido que los anticuerpos antifosfolípidos son inmunoglobulinas representadas principalmente por el isotipo IgG, que sería el principal responsable de las trombosis y, en menor escala, por los isotipos IgM e IgA. Mientras que “in vivo” son capaces de generar gravísimas trombosis, “in vitro” prolongan el tiempo de coagulación dependiente de los fosfolípidos e inhiben la generación de protrombinasa, con lo cuál retardan la conversión de protrombina en trombina y prolongan característicamente el TTPK, hecho que cuando se hace evidente permite sospechar el diagnóstico de ésta condición.
Mediante estudios genéticos en familias afectadas, se ha logrado establecer alguna relación entre ésta enfermedad y algunos alelos del complejo mayor de histocompatibilidad, en particular HLA DR4, DRw53, DR7 y los alelos nulos C4A y C4B (26).
Los anticuerpos antifosfolípidos que hasta ahora parecen ligados mas que nada a un proceso autoinmune, y como tales prácticamente permanentes, son de la clase IgG, se encuentran a títulos altos o moderados pero en forma persistente y en su acción dependen de la beta 2-glicoproteína I (B2-GPI) que sería el cofactor sérico indispensable para que actúen, mientras los anticuerpos antofosfolípidos relacionados con las infecciones son de la clase IgM, presentan títulos más bajos, aparecen en forma transitoria y no necesitan la B2-GPI para actuar.
El cofactor B2-GPI (también conocido como apolipoproteína H) se ha demostrado capaz de unirse a los fosfolípidos aniónicos, experimentando un fenómeno de cambio en su conformación que le hace expresar o formar un sitio de unión a los anticuerpos antifosfolípidos. Puede deducirse que éstos últimos no están dirigidos realmente contra las moléculas de fosfolípidos, sino directamente a sus cofactores séricos.
También el mismo cofactor parece mediar la unión de los antifosfolípidos a las plaquetas desencadenando su activación y agregación, hecho que pudiera a su vez explicar la trombocitopenia que no siempre sería simplemente consecuencia de su mayor consumo por el proceso de trombosis presente en cerca del 40% de quiénes la presentan. Además, los antifosfolípidos además estimulan la producción de tromboxano (TXA2) plaquetario, cuya acción vasoconstrictora y promotora de trombosis predominará sobre la vasodilatadora de la prostaciclina (PGI2).
Si bien la patogenia del sindrome antifosfolípido es desconocida, se piensa que los anticuerpos surgen como respuesta inmunológica a fosfolípidos aniónicos expresados en la superficie externa de las paredes celulares durante los procesos de remodelación celular o apoptosis, uniendo moléculas inmunogénicas como la B2-GPI u otras.
Se ignora la forma precisa en que éstos anticuerpos anormales favorecen las trombosis, aunque su presencia determina un estado claramente pretrombótico en quiénes los presentan. Se sospecha que los anticuerpos son capaces de inhibir directamente la síntesis de prostaciclina o su liberación por el endotelio, inhibir la síntesis de prekalicreina o alterar el activador tisular del plasminógeno inhibiendo así la trombolisis, que interfieren la actividad de la Antitrombina III o, a través de la trombomodulina, interferir en la activación de la proteína C o en la capacidad de la proteína S de actuar como su cofactor.
En relación con el mecanismo responsable de los abortos a repetición, los que realmente mas bien corresponden a repetidas pérdidas tardías de embarazos, aunque no enteramente aclarado, parece relacionado con la marcada reducción de los niveles de anexina V que se observa en las mujeres con éste sindrome. La anexina V (antes denominada proteína anticoagulante placentaria I y anticoagulante vascular alfa) normalmente presente en las vellosidades placentarias, es una proteína de unión a los fosfolípidos dotada de poderoso efecto anticoagulante basado en su alta afinidad por los fosfolípidos aniónicos y su capacidad para desplazar los factores de la coagulación de los fosfolípidos de superficie.

Incidencia: El sindrome trombótico debido a la presencia de anticuerpos anticardiolipinas es mas frecuente que el sindrome por anticoagulante lúpico, probablemente con una relación de 5:1.
Debe considerarse que se ha demostrado que entre un 0 y 10% de la población normal puede presentar anticuerpos anticardiolipinas y entre un 0,27 y 3,8% anticuerpos anticoagulante lúpicos en forma asintomática. Además, que la prevalencia de los primeros se eleva entre 25 y 61% y la de los últimos entre 6 y 59% en los portadores de lupus activo, oscilando su presencia de acuerdo al grado de actividad y el tratamiento de dicha enfermedad.
En cuadros de trombosis venosas se ha estimado en aproximadamente 24% la prevalencia del anticuerpo antifosfolípido y de 4% la del anticardiolipina. En las trombosis en general, se acepta una prevalencia de 6 a 29% para los anticuerpos antifosfolípidos, con la particularidad que cuando se analizan por separado los individuos menores de 50 años, ésta se eleva (18 a 46%).
En menores de 45 años con infarto, se ha comunicado el hallazgo de anticoagulante lúpico en 9 a 21% de los casos.

Manifestaciones clínicas: Ambos síndromes (27), mucho más comunes que lo que se sospechaba, pueden manifestarse por trombosis con tendencia a la recurrencia (que cabe esperar en un 26-58% de los portadores de anticoagulante lúpico y en un 73% de los portadores de anticuerpos anticardiolipinas) y, en el área extravascular, por abortos repetidos y trombocitopenia (con prevalencia en orden decreciente), pero el anticardiolipinas se asocia por lo general con trombosis arteriales y venosas relativamente predecibles aunque a veces múltiples, incluyendo las típicas TVP de miembros inferiores y las embolias pulmonares, enfermedad tanto coronaria como cerebrovascular prematura y de las arterias de la retina.
Entre las trombosis arteriales por anticuerpos anticardiolipinas, destacan por su gravedad aquéllas que pueden comprometer las coronarias ocasionando infartos en jóvenes o niños, reinfartos, oclusiones de puentes coronarios y de angioplastías coronarias. También las que afectan la visión en forma aguda, producen infartos cerebrales inesperados o crisis isquémicas transitorias.
Entre las trombosis venosas, conviene tener un elevado índice de sospechas para sospechar el cuadro en individuos carentes de factores de riesgo que hagan trombosis superficiales o profundas o que las presenten en forma recurrente.
En contraste, las trombosis por sindrome antifosfolípido son bastante más atípicas y, aunque a veces se asocian con enfermedad arterial ( un 25% cerebrales y 16% periféricas), comúnmente se manifiestan como trombosis venosas, las que ocurren en el 71% de los casos. Además, aunque puedan presentarse ambos sindromes en pacientes con lupus u otra mesenquimopatía, la mayor parte de quiénes presentan uno y otro sindrome se encuentran libres de éstas afecciones.
Entre las trombosis causadas por éstos sindromes prevalecen las trombosis venosas profundas de los miembros, seguidas en frecuencia decreciente por las trombosis cerebrales tanto arteriales como venosas. Con menor frecuencia presentarán trombosis cardíaca, la que puede incluso ser subclínica o enfermedad valvular por trombosis parcial de los velos, eventual fuente de embolias. Rara vez comprometen la arteria renal o las suprarrenales.
En los niños éstos sindromes son raros, pero se les ha atribuido en especial diversas trombosis venosas profundas de los miembros inferiores, las de la cava superior e inferior así como algunas trombosis de la arteria pulmonar. Con menor frecuencia, ciertas trombosis arteriales cerebrales y de las coronarias.
Las manifestaciones obstétricas más frecuentes son el aborto a repetición en el primer trimestre, el parto prematuro en el segundo y tercero, la vasculitis placentaria y la trombocitopenia materna y aparecen en especial en presencia de niveles moderados o altos de anticardiolipina IgG.
Fuera de la problemática vascular y obstétrica, éstos sindromes cursan con diversas manifestaciones cutáneas frecuentes,que no deben ser ignoradas por el cirujano vascular, como son la livedo reticularis (cuadro característico de estasia vascular cutánea), algunas ulceraciones atípicas (no venosas) maleolares, buena parte de las úlceras atróficas del tobillo (las llamadas “úlceras blancas”), algunos sindromes del “blue toe” y diversas formas de livedo vasculitis y necrosis distales subungueales.

Clasificación: Se suelen clasificar éstos sindromes en cuatro grupos, de acuerdo al área arterial comprometida en forma preponderante:
- Tipo I: Cuando presentan TVP de las extremidades o embolia de la pulmonar
- Tipo II: Siempre que afectan aorta, carotidas, coronarias o arterias periféricas
- Tipo III: En las trombosis cerebrovasculares, en las CIT y trombosis de las arterias o venas de la retina
- Tipo IV: Corresponde a una mezcla de las localizaciones anteriores

Diagnóstico: Deberá sospecharse ésta afección en presencia de trombosis arteriales o venosas atípicas y recurrentes, con características como las descritas, siempre que se encuentre una prolongación del TTPK (V. Normal 20-34 s) o del tiempo de coagulación del plasma (valor normal 70-90 s). Es también presuntivo un falso test (+) de aglutininas (VDRL) o de fijación del complemento (Wasermann).
El diagnóstico de laboratorio de los síndromes antifosfolípidos está actualmente orientado hacia la determinación de los niveles de anticuerpos anticardiolipinas por ELISA y de anticoagulante lúpico por técnicas de coagulación, siendo aconsejable medir ambos anticuerpos (se obtiene así una positividad cercana a 98%), ya que los primeros, en forma aislada resultan positivos en cerca del 70% de los casos. Además, conviene medir rutinariamente tanto los anticardiolipinas IgG como los IgM.
Niveles de anticuerpos anticardiolipinas IgG (con técnica Elisa) sobre 80 unidades GPL o IgM sobre 50 unidades MPL son considerados altamente significativos y los rangos intermedios como moderadamente positivos, mientras valores inferiores a 15 unidades para el primero y menores de 6 para el segundo serán considerados sólo como débilmente positivos (se define una unidad GPL o MPL, como la capacidad de unión a la cardiolipina de 1 microgramo/ml de una preparación de IgG o IgM purificada por afinidad a partir de un suero estándar).
La pesquisa del anticoagulante lúpico puede efectuarse mediante el método de inhibición de la tromboplastina diluída (DTTI) o a través de la prueba de coagulación con kaolin (KCT).
En presencia del cuadro clínico se ha sugerido utilizar con el carácter de criterios diagnósticos de certeza tres alternativas serológicas diferentes: un nivel de anticardiolipinas IgG mayor de 20 unidades, el anticuerpo anticoagulante lúpico positivo y, finalmente, un nivel de anticardiolipina IgM mayor de 20 unidades, mas un test de anticuerpo lúpico positivo.
También se han sugerido criterios para diferenciar un síndrome antifosfolípido primario de uno secundario a la presencia de lupus, otras enfermedades del colágeno, neoplasias, infección o acción de drogas. No cabe plantear un síndrome primario en presencia de manifestaciones claras de artritis, mariposa lúpica franca o linfopenia muy significativa, anticuerpos antinucleares con títulos altos y en presencia de anticuerpos anti DNA nativo o anti antígenos nucleares extractables (ENA).
Ultimamente, se han comunicado algunos casos extremadamente sugerentes de síndrome antifosfolípido desde un punto de vista clínico, pero en los cuáles las determinaciones de laboratorio sorprendentemente resultan negativas, por lo menos en un primer momento. Han sido entonces denominados “síndromes antifosfolípidos seronegativos”, y se aconseja estudiarlos serológicamente en forma seriada o, alternativamente, determinando anticuerpos anticardiolipinas pero ésta vez IgA, anticuerpos contra otros fosfolípidos que no sea la cardiolipina como son la fosfatildiserina o la fosfatiletanolamina, investigar anticuerpos mitocondriales tipo V, anticuerpos anticofactores o también un VDRL falso positivo.

Tratamiento: Una aconsejable medida profiláctica en individuos sanos portadores de títulos elevados de anticuerpos anticardiolipinas test de anticoagulante lúpico prolongado consiste en evitar el uso de gestágenos. Se ha sugerido utilizar la hidrocloroquina en forma prolongada, que protegería de futuras trombosis y reduciría los títulos de anticuerpos. La aspirina no ha demostrado utilidad alguna.
Luego de establecer que una trombosis obedece a ésta causa deberá iniciarse tratamiento anticoagulante oral, el que es indispensable mantener en forma prolongada y muchas veces indefinida manteniendo un I.N.R mayor de 2,6, ya que es bien sabido que las recurrencias siguen la misma distribución anatómica de los episodios previos.
El T.A.C. oral ha demostrado ofrecer una protección de 100% hasta los ocho años de seguimiento en casos de trombosis venosa mientras que, cuando se suspende, cabe esperar recurrencia en el 50% de los casos dentro de los primeros cinco años.
La asociación de aspirina parece reducir las posibilidades de recurrencia sólo en casos de trombosis arteriales y venosas.
Cuando se manifiestan con trombocitopenia, condición que cabe esperar durante el seguimiento en el 30% de los casos y que, paradojalmente se asocia con un alto riesgo de trombosis (cuando las plaquetas se reducen por debajo de 50.000 pueden también sangrar), se aconseja tratarlos con corticoides (que se sabe muchas veces logra suprimir el anticoagulante lúpico, pero resulta de escaso efecto en los anticardiolipinas) o, alternativamente, con danacrina o dapsona.
Los pacientes con enfermedad de Tipo I y II deben ser tratados preferentemente con heparina endovenosa o subcutánea seguida idealmente de heparina de bajo peso molecular, ya que son relativamente refractarios a los antiprotrómbicos orales. En contraste, los pacientes de Tipo III con compromiso cerebrovascular podrán manejarse con anticoagulantes orales en forma convencional mas aspirina a bajas dosis y, cuando tengan compromiso retinal agregando pentoxifilina, al tiempo que en los de Tipo IV deberá tenerse en consideración el compromiso preferente que presenten (tipo y localización) antes de decidir la mejor modalidad de tratamiento.
En aquéllos casos en que se demuestre que los niveles de anticuerpo tengan un curso favorable, esto es que se reduzcan a lo largo del tiempo, el tratamiento podrá ser suspendido seis meses después de su desaparición.
Para prevenir las complicaciones obstétricas se ha sugerido reemplazar la heparina subcutánea (que debe ser mantenida durante todo el embarazo) por aspirina (80-100mg/día) los días antes de la concepción y, luego de confirmada ésta, administrarla conjuntamente con la heparina durante el resto del embarazo y hasta el post parto. También se ha sugerido intentar reducir los títulos elevados de anticuerpos utilizando prednisona, con o sin aspirina, medidas que no impiden los abortos a repetición en forma segura. Probablemente las embarazadas que no tengan historia de abortos no requieran tratamiento, mientras que se ha aconsejado evitar los embarazos a quiénes hayan presentado previamente una trombosis cerebral, por el alto riesgo que éste implica.
Los portadores de anticuerpos asintomáticos, sin antecedentes familiares y que nunca han sufrido una trombosis no deben ser tratados.

ALTERACIONES DEL SISTEMA FIBRINOLÍTICO

Lo habitual es que los coágulos de fibrina sean normalmente disuelto por la plasmina originada por la activación del sistema fibrinolítico (28). Tanto una reducción del proceso de fibrinolisis como eventuales alteraciones estructurales del coágulo que lo hagan más resistente a la lisis podrán ser responsabilizados del mayor riesgo de trombosis resultante de la menor eliminación de fibrina.

Fibrinógeno: Las alteraciones funcionales del fibrinógeno (disfibrinogenemias), bastante infrecuentes, son usualmente asintomáticas y, cuando no lo son, se manifiestan usualmente por sus manifestaciones hemorragíparas. Paradojalmente se ha reportado la ocurrencia de hasta un 10% de eventos tromboembólicos venosos en portadores de ésta condición, la mayoría sin historia familiar, sin que haya sido claramente definido el mecanismo que los produce.

Sistema fibrinolítico: Una variedad de defectos fibrinolíticos pueden conducir a hipofibrinolisis, en especial aquéllas relacionadas con el plasminógeno, con el tPA y con la proteína C.
- Déficit de plasminógeno (29): Tanto las hipoplasminogenemias como las displasminogenemias (plasminógeno anormal) son excepcionales, aunque se ha reportado trombosis aislada asociada a ambos factores, aunque claramente sin historia familiar.
- Alteraciones de la vía fibrinolítica (activador del plasminógeno tisular) tPA (factor XII): Se atribuye a ésta vía el papel más importante en la fibrinolisis de los seres vivos, ya que lo habitual es que éste activador esté presente en las células endoteliales y sea liberado a la circulación en presencia de anoxia, tal como ocurre trás la administración del derivado de la vasopresina (DDAVP) o de un inhibidor de éste como es el inhibidor del activador del plasminógeno o PAI-1. El efecto neto de cada una de éstas anormalidades se traduce en un impedimento funcional de la generación de plasmina y en una pobre respuesta fibrinolítica ante la formación de fibrina (30).
En pacientes con historia de trombosis suele encontrarse una reducción de la fibrinolisis aunque con escasa tendencia familiar, sugiriendo que se trata mas bien de un fenómeno adquirido, atribuible a una disminución de la síntesis o la liberación del tPA. El frecuente hallazgo de niveles elevados de PAI-1 ha sido relacionado tanto con la presencia de procesos inflamatorios y la obesidad como con la hipertrigliceridemia.
Los posibles defectos en la fibrinolisis pueden estudiarse midiendo el tiempo de lisis de la euglobina y los niveles de PAI, tPA y PDF.
- Deficiencia de factores de contacto: teóricamente éste defecto puede predisponer a la trombosis ya que la activación intrínseca de la fibrinolisis requiere factor XII, prekalicreína y kininógeno. Sin embargo, aquéllos por déficit de factor XII han sido comunicados sólo muy rara vez, y con frecuencia aún menor en la reducción del resto de los factores.

BIBLIOGRAFÍA

1.- Poblete, R., Draper, S., Velásquez, A., y col: Oclusión arterial y venosa aguda asociada a déficit de antitrombina III. Rev. Chil Cir. 1991; 43: 369-93
2.- Poblete, R., Trombosis arteriales y venosas atípicas y recurrentes, en Patología arterial y venosa, Yuri, A., editor, Sociedad de Cirujanos de Chile 1994, Santiago: 705-15.
3.- Schafer, A: Hypercoagulable states: molecular genetics to clinical practice. Lancet 1994; 344: 1739-42
4.- Towne, J., Berhardt, V., Hussey, C., et al: Antithrombin deficiency. A cause of unexplained thrombosis in vascular surgery. Surgery 1981; 89: 735-42.
5.- Von Kaulla, E., Von Kaulla K: Antithrombin III and disease. Am. J. Clin. Pathol. 1967; 48: 69-80.
6.- Büller, H: Acquired antithrombin III deficiency: laboratory diagnosis, incidence, clinical implications and tratment with antithrombin concentrate. Am. J. Med. 1989; 87(suppl. 3-B): 44-8.
7.- Winter, J., Fenech, A., Ridley, W: Familial antithrombin III deficiency. Q. J. Med. 1982: 51: 373-95.
8.- Mehls, O., Andrassy, K., Koderisch, J: Hemostasis and thromboembolism in children with nephrotic syndrome: difference from adults. J. Pediat. 1987; 110: 862-7.
9.- Odegaard, O., Abildgaard, U: Antithrombin III: critical review of assay methods. Significance of variations in health and disease. Haemostasis 1978; 7: 127-34.
10.- Haas, S., Haas, P: The efficacy of low molecular weight heparins, in Prevention of venous thromboembolism, Bergqvist, D., Comerota, A., Nicolaides, A., Scurr, J., eds., Med Orion, London, 1994: 148-61.
11.- Menache, D: Antithrombin III concentrates. Hematol. Oncol. Clin. Of NA. 1992; 6: 1115-20.
12.- Gladson, C., Scharrer, I., Hach, V., et al: The frecuency of Type I heterozygous protein S and protein C deficiency in 141 unrelated young patients with venous thrombosis. Thromb. Haemost. 1988; 59: 18-22.
13.- Harper, P., Luddington, R., Carrell, R., et al: Protein C deficiency and portal thrombosis in liver trasplantation in children. Lancet 1988; Oct.22: 924-7.
14.- Brockmans, A., Veltkamp, J., Bertina, R: Congenital protein C deficiency and venous thromboembolism. N. Engl. J. Med. 1983; 309: 340-3.
15.- Griffin, J., Evatt, B., Zimmerman, T., et al: Deficiency of protein C in congenital thrombotic disease. J. Clin. Invest. 1981; 68: 1370-3
16.- Dreyfus, M., Magny, J., Bridey, F., et al: Treatment of homozygous protein C deficiency and neonatal purpura fulminans with a purified protein C concentrate. N. Engl. J. Med. 1991; 325: 1565-8.
17.- Allaart, C., Poort, S., Rosendaal, F., et al: Increased risk of venous thrombosis in carriers of hereditary protein C deficiency defect. Lancet 1993; 341: 134-8.
18.- Dahlback, B., Carlsson, M., Svensson, P: Familial thrombophilia due to a previous unrecognized mechanism characterized by poor anticoagulant response to activated protein C: Prediction of a cofactor to activated protein C. Proc. Natl. Acad. Sci (USA) 1993; 90: 1004-8.
19.- Rosendaal, F., Koster, T., Vandenbroucke, J., et al: High risk of thrombosis in patients homozygous for factor V Leiden (Activated protein C resistence). Blood 1995; 85: 1504-8.
20.- Vandenbroucke, J., Koster, T., Briet, E., et al: Increased risk of venous thrombosis in oral-contraceptive users who are carriers of factor V Leiden mutation. Lancet 1994; 334: 1453-7.
21.- Comp, P., Esman, C: Recurrent venous thromboembolism in patients with a partial deficiency of protein S. J. Med. 1984; 311:1525-8.
22.- Quintavalla, R., Pini, M., Manotti, C., et al: Warfarin induced dermatitis an venous thrombosis ina patient with protein S deficiency. Int. Angiol. 1991; 10: 103-5.
23.- Conard, J., Horellou, M., Van Dreden, P., et al: Thrombosis and pregnancy in congenital deficiency in ATIII, protein C or protein S.: study of 78 women. Thromb. Haemostat. 1990; 63: 319-22.
24.- Bick, R., Baker, W: The antiphospholipid and thrombosis syndromes. Med. Clin. Of NA.; 1994; 78 (3):667-83.
25.- Bowles, C: Vasculopathy associated with the Antiphospholipid Antibody Syndrome. Rheum. Dis. Clin. Of NA.; 1990;16 (2): 471-87.
26.- Abumohor, P: Sindrome antifosfolípidos: avances clínicos y diagnóstico. Rev. Med. Clínica Las Condes 1997; 8(1): 10-6.
27.- Petri, M: Diagnosis of antiphospholipid antibodies. Rheum. Dis. Clin. Of NA.; 1994; 20 (2): 443-69.
28.- Nilsson, I., Ljungner, H., Tengborn, L: Two different mechanisms in patients with venous thrombosis and defective fibrinolysis: low concentrations of plasminogen activator or increased concentration of plasminogen activator inhibitor. B.M.J. 1965; 290: 1453-6.
29.- Aoki, N., Moroi, M., Sakaya, Y., et al: Abnormal plasminogen. A hereditary molecular abnormality found in a patient with recurrent thrombosis. J. Clin. Invest. 1978; 61: 1186-95.
30.- Lottenberg, R., Dolly, F., Kitchens, C: Recurring thromboembolic disease and pulmonary hypertension associated with severe hypoplasminogenemia. Am. J. Hematol. 1985; 19: 181-93.