TROMBOFILIAS PRIMARIAS Y SECUNDARIAS

Dr. Raúl Poblete Silva

Definición:
La trombofilia es una condición generalmente congénita (primaria), aunque en ocasiones adquirida (secundaria), capaz de interferir el delicado balance normal entre los procesos de hemostasis y fibrinolisis, provocando una tendencia exagerada a la ocurrencia de trombosis y/o tromboembolismos, especialmente en territorio venoso, y menos veces en el arterial.

Historia:
Aunque el déficit de antitrombina III se describió en 1939, recién en 1965 se le atribuyó responsabilidad en algunas complicaciones tromboembólicas cuando el noruego Egeberg propone el término “trombofilia” al describir una familia con trombosis gemelares y déficit de antitrombina III. Sólo desde 1993 al descubrirse la resistencia a la proteína C activada y tres años después la mutación del gen de la protrombina, nuestra capacidad diagnóstica se ha expandido lo suficiente como para permitirnos responsabilizarlas hoy de casi la mitad de las trombosis, cuyas causas podemos establecer con claridad en casi el 90% de ellas.

Espectro:
Aunque es una enfermedad con características clínicas bien establecidas, por el hecho de ser multifactorial sólo algunos agentes causales se han llegado a conocer bien, otros en forma parcial y algunos ni siquiera identificados, pese a lo cuál su mecanismo de acción común se atribuye a sus capacidad de generar un déficit primario o secundario de anticoagulantes naturales o de incrementar factores procoagulantes capaces de interferir en la fibrinolisis.
Hasta ahora se han identificado 20 variantes de trombofilias básicamente primarias, 7 de éstas prevalentes y que analizaremos con mayor detalle, y unas 15 secundarias, algunas de las cuáles revisaremos en forma superficial.

Sospecha clínica de trombofilia:
- En toda trombosis venosa o arterial en menores de 45 años, sin causa clara.
- En presencia de antecedentes familiares de trombosis
- En la trombosis venosa y/o arterial múltiple o recurrente.
- En trombosis en localizaciones inusuales.
- Las trombosis de los niños y adolescentes.
- Las trombosis venosa en embarazadas y puérperas, las pérdidas fetales a repetición y trombosis en usuarias de anticonceptivos y sustitución hormonal.
- las trombosis de arterias nativas operadas y las protésicas en que se descarte falla técnica.
- En la livedo reticularis y livedo vasculitis, púrpuras necrotizantes, gangrenas periféricas y úlceras maleolares sin causa y la úlcera atrófica (“blanca”) de las piernas.
- Ante la refractariedad a heparina o antiprotrómbicos y las recurrencias durante TAC.

TROMBOFILIAS PRIMARIAS PREVALENTES

Resistencia a la proteína C activada (Factor V Leyden):
La proteína C activada es una proteasa anticoagulante natural que inactiva el factor V y VIIIa. El fenómeno de resistencia a ésta es responsable del 20% de todas las TV, en especial TP con y sin EP, TS, de la porta y venas cerebrales.
Causa: En el 95% de los casos, obedece a una mutación en la posición 506 del gen del factor V (“A” sustituye una “G”) que lo transforma en V Leyden, reduciendo su actividad proteolítica y elevando la producción de trombina y el riesgo relativo de trombosis de 2,7 hasta 8 en el heterocigoto, la mayoría, y hasta un increíble 80 en el homocigoto. El 5% restante, aún sin tener el factor V Leyden, también presentan mayor riesgo de trombosis. Puede asociarse a déficit de antitrombina III, proteína “S” y “C” y favorecer las TV en usuarias de gestágenos.
Laboratorio: Test de resistencia a la proteína C activada (Interferido por antiprotrómbicos y heparinas). Al ser positivo, evaluar la condición homocigota del factor V Leyden.
Terapia: Anticoagulación permanente. Proscribir anticonceptivos. En portadores sanos, profilaxis en períodos de riesgo.

Mutación del gen de la protrombina (polimorfismo G20210A):
Se le atribuye 7% de las TV y eleva hasta 10 veces su RR, en especial de TP, EP recurrente y TV cerebral, especialmente en usuarias de anticonceptivos. Rara vez compromete arterias y puede asociarse al factor V Leyden.
Causa: Aparición de un polimorfismo autosómico dominante en la posición 20210A del gen de la protrombina (“G” reemplaza “A”), que eleva el nivel de protrombina, promueve la generación de fibrina e inhibe la capacidad inactivadora del factor Va.
Laboratorio: Sospecha: Protrombinemia 115% sobre lo normal (87%).
Confirmación: Test de mutación del gen de la protrombina.
Terapia: Anticoagulación permanente. Proscripción de anticonceptivos.

Déficit de antitrombina III:
Es una globulina alfa-2 formada por 423 aminoácidos y un poderoso anticoagulante natural que inhibe, en forma progresiva e irreversible la trombina y otros factores relacionados con la síntesis de ésta, efecto potenciado por la heparina y el sulfato de heparan de las células endoteliales a las que se une.
Su gen, susceptible de varios polimorfismos, se localiza en la rama larga del cromosoma 1. Su herencia es autosómica dominante y puede expresarse en el 50% de los heterocigotos. La condición homocigota es prácticamente incompatible con la vida.
Se le atribuye 1,9-8% de los tromboembolismos pulmonares y un riego extremadamente alto de provocar TV con o sin EP, usualmente recurrente, en niños e individuos jóvenes, el cual aumenta con la edad hasta llegar a un 50% a los 21 años y 75-90% a los 60. Su compromiso venoso preferente es en las venas profundas de la pierna e iliofemoral, aunque también de las venas mesentéricas, cava, renales, cerebrales y retinales. No es común el compromiso arterial.
Causa: El déficit en las variantes congénitas se atribuye a una síntesis defectuosa, y en las adquiridas a un aumento del consumo como ocurre en la CID, TVP extensas, cirrosis, trasplantados de hígado, nefropatías y el catabolismo.
Se clasifican en tipo I, y mayoritario en los congénitos, cuando hay reducción simultánea del antígeno y de su actividad. En el tipo II, y propio de los adquiridos, el nivel del antígeno es normal pero su actividad está marcadamente reducida. El raro tipo III es propio de los homocigotos.
Laboratorio: Nivel o actividad de antitrombina III 75% bajo lo normal (Interferido por heparina convencional).
-Nivel absoluto por electroforesis (Laurell): V.N.: 0,8-1,2 U/ml.
-Nivel de actividad progresiva (Von Kaulla): V.N.: 19-69s.
-Nivel funcional (Método cromogénico): V.N.: 70-120%.
Terapia: En enfermo anticoagulación oral permanente (INR 2,5-3,5), ya que son bastante refractarios a la heparina no fraccionada.
Eventualmente HBPM ajustadas cuidadosamente por éste mismo hecho, o concentrado endovenoso de antitrombina III cuya vida media es de 60-70h. ¿Aspirina + Dipiridamol? ¿Clopidogrel? En portadores sanos observación estricta y TAC oral en los períodos de riesgo. Deben investigarse los familiares.

Déficit de proteína “C”:
Es una glicoproteína de síntesis hepática vitamina-k dependiente y cuyo gen, susceptible de varios polimorfismos, se localiza en el cromosoma 2. Al ser activada por la trombina, con participación de la trombomodulina endotelial, inactiva simultáneamente los factores Va y VIIIa, lo que reduce la generación de trombina y estimula la fibrinolisis.
Constituye así, junto con la antitrombina, III el principal sistema anticoagulante natural del plasma.
Causa: Su déficit corresponde a un defecto congénito hereditario y autonómico dominante, a cuya forma heterocigota se le atribuye el 3,7-10% de todas las TV, tanto TP con y sin EP, TS, algunas mesentéricas y de extremidad superior, prácticamente siempre recurrentes y en individuos jóvenes, la mayoría en menores de 50 años, aunque pueden ser a veces asintomáticos. Su agente desencadenante suele ser el embarazo y el puerperio (20%), la cirugía (15%), las inmovilizaciones (9%) y los gestágenos (7%).
Tanto su forma homocigota, como la infrecuente doble heterocigoto, con niveles extremadamente bajos de proteína C, se han relacionado con el púrpura fulminante neonatal con grave trombosis cerebrales y cutánas que evolucionan a la necrosis, y es refractario a anticoagulantes y antiplaquetarios. Sus escasas variantes adquiridas se ven en las trombosis extensas, CID, EP, post operados, daño hepático crónico, infecciones, púrpura trombocitopénico, SHU, distress respiratorio del adulto.
Se clasifican en tipo I, y más común, cuando presentan reducción simultánea del antígeno y su actividad, y en tipo II cuando tienen mínima reducción del nivel pero muy acentuada de la actividad.
Laboratorio: Reducción sobre 50% del nivel de proteína C (Interferido por heparina y antiprotrómbicos).
- Nivel cuantitativo (inmunoelectroforesis): V.N.: 0,61-1,6 U/ml.
- Actividad del antígeno (técnica cronométrica): V.N.: 70-130%
Terapia: En enfermos anticoagulación a permanencia con antiprotrómbicos (INR 3,0-3,5) asociando heparina no fraccionada o HBPM en los episodios agudos para prevenir la hipercoagulabilidad inicial. ¿Concentrados de proteína C? Proscripción de anticonceptivos. En portadores sanos, control estricto y profilaxis en los períodos de riesgo. Deben investigarse los familiares.

Déficit de proteína “S”:
Es una glicoproteína con capacidad anticoagulante natural y vitamina-k dependiente cuyo gen, susceptible de múltiples polimorfismos, se ha localizado en el cromosoma 3. Una mínima proporción de ésta actúa como cofactor de la proteína C activada, previniendo la coagulación intravascular ya que incrementa su afinidad por los fosfolípidos de membrana con los que forma un complejo que potencia la capacidad inactivadora de los factores Va y VIIIa, mientras su mayor parte se une directamente a la proteína C4b del complemento.
Causa: Este déficit se hereda en forma autosómica, y a su variante heterocigota se le atribuye un 2,3% de las TV, en especial espontáneas y de localización atípica, tanto TP como TS de miembros superiores, mesentéricas y EP, 50% de las cuáles ocurren antes de los 25 años y 75-90% antes de los 60. Su forma homocigota, y muy infrecuente, se asocia también con el púrpura fulminante neonatal. El déficit adquirido se ha relacionado con los antiprotrómbicos (la reducen un 40-70%), CID, diabetes tipo I, s. nefrótico, trombocitosis y terapia estrogénica y anticonceptiva.
En su mayoría son de tipo I, con reducción del antígeno proteína “S” y de su nivel libre, aunque a veces sólo de éste último. Los tipo II, menos frecuentes, tienen un nivel normal de antígeno total pero un déficit funcional de éste (recordar que algunos han propuesto que se les denomine en forma inversa, esto es I al déficit cualitativo y II al cuantitativo).
Laboratorio: Niveles reducidos sobre 50%, en especial el funcional, ya que sólo el 40% de la proteína “S” plasmática está en forma libre (Interferido por los antiprotrómbicos).
- Antígeno proteína “S total: V.N.: 70-140 U/ml.
- Proteína “S” libre: V.N.: 50-120 U/ml.
- Actividad: V.N.: 64-140%.
Terapia: Anticoagulación oral permanente en los enfermos (INR 2,0-3,0) asociando heparina no fraccionada o HBPM en el período agudo. ¿Concentrados de proteína C? ¿Clopidogrel? Proscripción de estrógenos y anticonceptivos. Observación en los portadores y antiprotrómbicos en los períodos de riesgo. Deben investigarse los familiares.

Hiperhomocisteinemia:
Se le ha encontrado en el 10% del TEP y en un porcentaje variable de las TP con y sin EP, TS, TV cerebral o mesentérica y también en la enfermedad coronaria, aunque no se ha establecido con certeza si se trata de un real marcador de enfermedad vascular o de su agente causal.
La elevación de la homocisteína incrementa la formación de trombina por su capacidad de potenciar los factores XII y V, inhibir la expresión de trombomodulina y la activación de la proteína C, incrementar la expresión del factor tisular, reducir la expresión endotelial del sulfato de heparán e interactuar con el óxido nítrico.
Causa: La provocan defectos genéticos de dos enzimas relacionadas con el metabolismo de la homocisteína que en el compartimento celular es remetilada a metionina o transulfurada a cistatión con participación de metilentetrahidrofolato reductasa, cistationbeta sintetasa y vitaminas del complejo B, que actúan como cofactores. La presencia homocigota de una variante termolábil del gen de la primera (substitución por “C” de la “T” en la posición 677) la hace deficiente, provocando una prevalente y significativa hiperhomocisteinemia con homocisteinuria, a diferencia de la elevación leve o moderada del defecto homocigoto de la segunda enzima, situación poco significativa en clínica.
Laboratorio: El nivel de homocisteína no refleja con precisión el riesgo vascular. V.N.: 5-13 µmol/L. Niveles de 30-100 µmol/L o superiores se consideran patológicos.
Terapia: Tratamiento habitual de la trombosis existente y normalizar en forma permanente la homocisteinemia. La supresión del café en grano parece reducirla, y las vitaminas que participan en su metabolismo tienen un rol importante para controlar la enfermedad en cualquier etapa. El ácido fólico reduce la homocisteinemia un 25% y las vitamina B6 y B12 en 8% y 7%, por lo que se sugiere un suplemento combinado de éstas a permanencia. El impacto de éstas medidas para reducir la enfermedad vascular espera ser demostrado.

Síndromes antifosfolípidos:
En su mayoría son primarios y capaces de provocar graves trombosis arteriales o venosas, aunque pueden coexistir, y ser entonces secundarios, con el lupus u otras colagenopatías, enfermedades autoinmunes, tumorales, inmunodeficiencias o asociarse con el uso de drogas como fenitoína, quinina, hidralazina, fenotiazinas y cocaína.
Causa: Se deben a la aparición de inmunoglobulinas que interactúan sobre los fosfolípidos de membrana plaquetarios y la liberación de prostaciclina endotelial, inhibiendo algunos anticoagulantes naturales como la proteína C, al deprimir la trombomodulina, y la actividad de la antitrombina III, la activación de prekalicreina y la liberación de t-PA, afectando la protrombina.
Constituyen dos síndromes trombóticos diferentes aunque estrechamente relacionados entre sí, uno por la presencia de anticuerpos anticardiolipinas, cinco veces más frecuente, y el otro del anticuerpo mal llamado anticoagulante lúpico (y que debería llamarse coagulante lúpico), cuya vasculopatía se asemeja a la vasculitis, ya que trombosa pequeñas arterias y venas, aunque tiene menor componente inflamatorio. Cabe esperar eventos trombóticos hasta en un 73% de los ACL y el 25-58% de los AL, especialmente cuando acompañan al lupus y, pese a que ambos suelen presentar trombocitopenia moderada o importante, los episodios trombóticos predominan sobre los hemorrágicos.
El ACL puede provocar TV de miembros superiores e inferiores, EP, craneana, hepática y en cava inferior (Budd-Chiari), porta, venas renales y retinales, aunque preferentemente provoca trombosis arteriales en las coronarias, carótidas, cerebrales, retinales, subclavias, axilares, braquiales, mesentéricas, aorta y arterias periféricas. Se le ha relacionado además con la enfermedad coronaria precoz, oclusión de angioplastias e injertos y la refractariedad a los antiprotrómbicos.
Sus manifestaciones cutáneas predominan en los miembros inferiores e incluyen algunas gangrenas, úlceras, tromboflebitis, hemorragias y púrpuras necrotizantes, guardando estrecha relación con la livedo reticularis y la atrofia blanca. Las maternas incluyen la vasculitis placentaria y la mayoría de las pérdidas fetales a repetición.
En contraste, el AL provoca preferentemente TV de extremidades, mesentéricas, renales, hepáticas, de porta y cava y algunas EP, y sólo en forma excepcional compromete arterias como las cerebrales, coronarias, carótidas, aorta, mesentéricas, renales y de extremidades.
Clasificación: Según el territorio afectado los SAF se dividen en Tipo 1: Cuando provoca TV de extremidades o EP. Tipo II: Afectación de aorta, carótidas, coronarias o arterias periféricas. Tipo III: Con trombosis cerebrovascular, CIT y trombosis de arterias o venas retinales. Tipo IV: Mezcla de las localizaciones anteriores y TipoV: Materno fetal.
Laboratorio: Sospecharlo en prolongaciones del TTPK: V.N.: 20-34s o del tiempo de coagulación: V.N.: 70-90s., en refractariedad a antiprotrómbicos y en VDRL o Waserman falsos (+).
-Nivel de a. anticardiplipina IgG sobre 80 U/GPL o IgM sobre 50 U/MP son altamente significativos. Bajo 10 y 6 son excluyentes, y los valores intermedios medianamente (+).
-Presencia de anticoagulante lúpico (con DTTI o KCT): (+) (Interferido por toda forma de anticoagulación).
Ante sospecha clínica, se sugieren como alternativas serológicas de certeza los niveles de anticardiolipinas IgG sobre 20 U + anticuerpo lúpico (+) o de IgM sobre 20 U + anticuerpo lúpico (+).
Terapia: En el tipo III, HBPM o anticoagulación oral prolongada y muchas veces indefinida, más aspirina cuando hay compromiso cerebrovascular y pentoxifilina cuando es retinal. Como los tipos I y II son relativamente refractarios a la anticoagulación oral, heparina endovenosa o HBPM o, como alternativa, clopidogrel o cloroquina que reduce el nivel de los anticuerpos. El tipo IV debe manejarse de acuerdo al compromiso preferente que presente. Sólo se podría suspender un tratamiento seis meses después de haber comprobado la desaparición de los anticuerpos.
En el manejo obstétrico del tipo V se aconseja reemplazar la HBPM, que debe ser mantenida todo el embarazo, por aspirina los días previos a la concepción. Una vez confirmada ésta, administrarla conjuntamente con la HBPM hasta el postparto. Portadores asintomáticos no requieren tratamiento.

Trombofilias primarias muy infrecuentes (No se justifica investigarlas de rutina).
Déficit del cofactor II de la heparina, déficit de metilentetrahidrofolato reductasa, genotipo HR2 del factor V, desfibrinogenemia, elevación del nivel del factor VIII, mutación de la trombomodulina, déficit y disfunción del plasminógeno y su activador tisular, elevación de los factores IX, XI y del activador-inhibidor-1 del plasminógeno, déficit del factor XII y del inhibidor de la fibrinolisis activada por trombina, elevación del la lipoproteína (a).


TROMBOFILIAS SECUNDARIAS

Prevalentes: Trauma y cirugía, viajes prolongados, embarazo, terapia hormonal.

Poco frecuentes: Hemoglobinuria paroxística nocturna, s. nefrótico, s. de Behcet, vasculitis, enfermedades inflamatorias intestinales, medicamentosas, mesenquimopatías, tumorales, trombocitopenia inducida por heparina.

El riesgo de trombosis de la embarazada supera cinco veces al de la no grávida y el 84% de las TV afectan el miembro inferior izquierdo. La incidencia de TV es de 71-85 eventos y la de EP de 15 por cada 100.000 partos, atribuidos a la estasia venosa, hipercoagulabilidad, reducción de la proteína “S” e inhibición de fibrinolisis que acompaña ésta condición.
La coexistencia de trombofilia incrementa el riesgo trombótico: El factor V Leyden eleva el RR de la embarazada y puérpera a 9,3, la mutación del gen de la protrombina a 15,2 y su combinación hasta 107. El riesgo de TEP también se eleva de 0,5% hasta 4,1% en presencia de déficit de antitrombina III, proteína “S” y “C”.
Los anticonceptivos de primera generación (50 µg de estrógeno y noretindrona) elevan la incidencia anual de trombosis, casi siempre TV, desde 0,8 hasta 2-3 casos por 10.000, y se les atribuyen 10,5 eventos por millón/año de EP fatal, con tasa de RR de 9,6 debido a la reducción transitoria, y debida a su uso, de la antitrombina III, proteína “S”, la actividad de la proteína “C” activada y la elevación de procoagulantes.
El tipo y el contenido de estrógenos parecen importantes, ya que el riesgo aumenta tanto al comenzar a usarlos como inversamente con su dosis ya que, contra lo esperado, los de segunda generación (35 µg de estrógeno y levonorgestrel), y de tercera generación (apenas 20 µg y desogestrel, gestodona o norgestimate) por sus O.R. para TEP de 2,9 y 4,0 sólo parecen haber aumentado el riesgo. El peligro del gestágeno en portadoras de trombofilias como mutación del gen de la protrombina y resistencia a la proteína C activada lo revela la O.R. del riesgo de TV cerebral, que se eleva de 22,1 hasta 149,3 sugiriendo que están absolutamente contraindicados en ellas.
Cuando se evalúa contra placebo a largo plazo a mujeres tratadas con estrógeno conjugado equino y progesterona, presentan a 4 años 4,6 TP y 2,0 EP c/1000/año, contra 1,6 y 0,7 del placebo, y un riesgo relativo de TEP a seis años de 2,08. El tamoxifeno eleva a 1,6 el RR de TEP en la mujer, y hasta 3,1 en las menores de 50 años, mientras el modulador selectivo de los receptores de estrógenos raloxifeno eleva el riesgo tromboembólico hasta 3,1.


SECUENCIA DE ESTUDIO SUGERIDA PARA UNA EVENTUAL TROMBOFILIA

Considerar el territorio, localización y prevalencia de las trombosis. Recordar que las heparinas deprimen ATT III y AL, y el TAC oral la proteína “S”, “C” y el AL, por lo que se les debe estudiar idealmente antes de anticoagular y tomando varias muestras de sangre: 3 x 4,5cc con citrato + 3 x 4,5cc con Edta. Bajo heparinas sólo solicitar proteína “C” y “S”, bajo TAC oral sólo ATT III y resistencia a la proteína C. El TAC no afecta mayormente el nivel del factor V Leyden, la mutación del gen de la protrombina, la homocisteína ni el ACL.

ANTE UNA TV SUGERENTE:
- Periférica, central o visceral: Investigar inicialmente resistencia a la proteína “C” activada, ATT III, proteína “C” y “S”, homocisteína, AL, mutación del gen de la protrombina.

- En el TEP: Investigar proteína “S”, resistencia a la proteína “C” activada, ATT III, homocisteína, mutación del gen de la protrombina.

- En una TV cerebral: Investigar proteína “C”, homocisteína, mutación del gen de la protrombina.

- En la TV del embarazo y la terapia hormonal: Investigar ACL, resistencia a la proteína “C” activada, proteína “C”, “S”, ATT III, mutación del gen de la protrombina.

ANTE TROMBOSIS ARTERIAL SUGERENTE:
- Periférica, central, visceral o protésica: Investigar inicialmente ACL, homocisteína, proteína “C”, AL, ATT III.

- En púrpura fulminante, lívedo reticularis y atrofia blanca: Investigar ACL, proteína “S” y “C”.