REGRESIÓN DE LA ATEROESCLEROSIS CAROTÍDEA

Dr. Raúl Poblete Silva

(Publicado Rev Chilena de Cirugía 2000; 52(5): 547-54)

Lejos, la primera causa de morbilidad y muerte en Chile corresponde al conjunto de enfermedades cardiovasculares.
En parte importante ésta realidad no es sino el resultado de un lento proceso de ateromatosis de los vasos del cuello, el que rara vez es identificado precozmente como claramente como un hecho patológico y, por ende, dejado al margen de una investigación o tratamiento sistemático, salvo en los casos extremos cuando ya se ha instalado una estenosis crítica desde un punto de vista hemodinámico que al reducir el calibre del vaso en 75% o más, y por éste sólo hecho, sea capaz de producir síntomas cerebrales por hipodébito.
Otras veces podrá hacerse evidente la presencia de placas ateromatosas menores, y no críticas en los vasos del cuello, cuando se compliquen por fragmentación, ulceración o focos de hemorragias en su interior, todas condiciones capaces de traducirse clínicamente por la aparición de episodios de isquemia cerebral transitoria, usualmente recurrentes, debidos a las microembolias.
Ante ambas situaciones, hoy pocos discuten la necesidad de realizar una exhaustiva investigación no invasiva de los vasos del cuello mediante un EcoDoppler o, en su defecto una invasiva a través de una angiografía y, cuando está indicado, realizar una eventual terapia quirúrgica destinada a reconstruir el vaso enfermo y eliminar los síntomas.
La técnica quirúrgica convencional, de probada eficacia en la patología oclusiva cerebrovascular extracraneana cuando existe una indicación fundada para realizarla, consiste en remover la placa ateromatosa mediante un proceso de endarterectomía, procedimiento usual en la ateromatosis de la bifurcación carotídea, y otras veces realizando el reimplante del vaso comprometido en su origen por una estenosis como suele realizarse en las arterias vertebrales o, ante ciertas situaciones más complejas, confeccionando alguna derivación venosa o protésica, anatómica o extra-anatómica, a fin de normalizar el flujo sanguíneo.
Recientemente ha surgido la posibilidad de corregir ciertas lesiones arteriales mediante técnicas percutáneas intraluminales, ya sea dilatándolas con la ayuda de balones expandibles o desplegando un “stent” en su interior luego de dilatarlas, intentando prevenir una reestenosis, técnicas cuya morbilidad hace prudente reservarlas por ahora en los vasos del cuello sólo para ciertas estenosis o reestenosis inaccesibles, y no calcificadas, o para la cirugía del cuello irradiado.
Mayor reserva cabe tener aún con los intentos de permeabilizar segmentos ocluidos de estos vasos mediante algunos dispositivos mecánicos rotatorios o de transferencia de energía, ya que se trata de un territorio altamente sensible a las embolias por detritus, los que por ahora cabe considerarlos como experimentales ante el reducido riesgo que ofrece la cirugía convencional.
La historia natural de la ateromatosis carotídea, dejada a su libre curso, nos ha enseñado que el engrosamiento promedio de una placa es de cerca de 1mm por año. Como se trata de arterias de diámetro mediano, aunque mayores que las coronarias y cuyo calibre las asemeja a las vertebrales, cabe esperar que en pocos años un proceso como éste las lleven a su oclusión total, instalándose entonces un casi seguro infarto cerebral, salvo cuando antes produzcan síntomas microembólicos por complicación de la placa que obliguen a estudiar al paciente.
La importancia de las estenosis no críticas en la patogenia de la trombosis arterial ha quedado claramente en evidencia en el territorio coronario donde se sabe que, en pacientes sometidos a coronariografía por diversas razones y que luego, durante su seguimiento debieron ser reestudiados por sufrir un infarto, éste se debió a la complicación de una estenosis pre existente no crítica en el 85 % de los casos, y sólo en el 15% a las críticas.
Los fenómenos de microembolización distal a partir de las placas ateromatosas son de ordinaria ocurrencia en las arterias periféricas, y su presencia resulta habitual al cirujano vascular quién, al verificarlos y mientras los trata, tiene la tarea de localizar la placa complicada y removerla aplicando su conocimiento y su arte para impedir la repetición del accidente.
Cabe hacer notar que, aparte de la dificultad para demostrarlas en forma no invasiva, la gravedad de la microembolia visceral o de extremidades, en términos de morbilidad y riesgo vital, suele ser mínima en comparación con las del territorio cerebrovascular, muy diferente en cuanto a su tolerancia a la isquemia y la presencia o suficiencia de una red adecuada de circulación colateral.
Desde que se difundieron las conclusiones del estudio de Framingham, se ha intentado cada vez más establecer la responsabilidad de los denominados factores de riesgo tales como obesidad, hipertensión arterial, diabetes y dislipidemia en la génesis y progresión de la aterosclerosis coronaria y, desde entonces, se han realizando múltiples esfuerzos intentando reducir el deletéreo efecto de éstos sobre la evolución de la enfermedad.
Sin embargo, parece que hasta el momento el concepto epidemiológico de ésta enfermedad ha sido sobreestimado, ya que hoy resulta evidente que la aparición de aterosclerosis no obedece a una simple suma factorial de hechos.
Aparte de haberse establecido el preponderante rol que cabe al endotelio, tanto en la génesis como en la progresión de la enfermedad, la identificación de un claro componente genético, ignorado en estudio original de Framingham sugiere que, tanto el riesgo de aterosclerosis, como el momento de aparición del primer accidente isquémico, pudieran estar regidos por una mutación ocurrida en un solo punto del genoma humano.
Otra situación nueva, y que hoy se atribuye tan sólo a una disfunción endotelial, es la posibilidad de aparición de una enfermedad coronaria incluso severa, como también carotídea, en individuos con colesterol normal, situación que no es infrecuente verificar y que está a la espera de una explicación más racional.
Al respecto, se ha demostrado que la red vascular no es en absoluto pasiva sino constituye un órgano autocrino, paracrino y endocrino de enorme superficie, activo y complejo, cuyo endotelio juega un rol importantísimo en el control del tono vascular, la degradación de los lípidos, la trombogénesis, la inflamación y la angioneoformación.
Así, ante la presencia de hiperlipemia y dieta rica en grasas, o frente a diferentes condiciones físicas o humorales entre las que se cuentan el estiramiento tisular, el encogimiento, la hipoxia, acetilcolina, bradiquinina, serotonina, sustancia P, trombina, ADP, ácido araquidónico, péptido relacionado con el gen de la calcitonina, ergonovina, ácidos grasos, histamina, insulina, leucotrienos, NAD, péptido vasoactivo intestinal, vasopresina y colecistoquinina, el endotelio responde a través de la expresión de múltiples sustancias biológicas activas, muchas ya identificadas hasta el momento.
Entre éstas, caben señalar el óxido nítrico, la prostaciclina, endotelina-1, factor polarizante, tromboxano A-2, prostaglandina H2, anión superóxido, enzima convertidora de la angiotensina, heparán sulfato, proteína S, factor Von Willebrand, factor tisular, activador tisular del plasminógeno, inhibidor y activador del plasminógeno, lipoproteína lipasa, receptores LDL, antigenes, selectina-E, integrina, citoquina, factor del crecimiento plaquetario, factor de crecimiento básico de los fibroblastos, factor de crecimiento similar a insulina, factor de crecimiento transformado y factor estimulante de colonias. El endotelio, ante su sobre expresión, parece promover entonces los fenómenos de vasoconstricción, adhesión monocítica, adhesión plaquetaria, trombogénesis y liberación de factor de crecimiento.
La disfunción endotelial, aparte de constituir la primera evidencia anatómica de la aterosclerosis, y un paso importante en su desarrollo, es capaz de alterar su función reguladora del tono vasomotor y bastante más que lo que correspondería ante una simple reducción de la disponibilidad del vasodilatador óxido nítrico al aumentar su destrucción por los radicales libres de oxígeno, sino también por interferir su balance con la producción de endotelina-1 y angiotensina II.
Ante el cúmulo de evidencias ahora disponibles, la clase médica ha reaccionado adecuadamente, y así puede sostenerse que, en éstos momentos, los clásicos factores de riesgo, con excepción de la dislipidemia parecen encontrarse razonablemente bajo control en la población general.
La situación actual de ésta última condición dista mucho de ser la ideal, y no son pocas las publicaciones que confirman que sólo un bajo porcentaje de quienes la presentan se saben portadores de dicha condición o tienen su enfermedad correctamente controlada. Esa parece ser la realidad, no sólo en el país sino también la de países europeos, e incluso en Norteamérica, naciones pioneras en la profilaxis de la enfermedad coronaria.
Su control inadecuado, como se ha reportado incluso en los pacientes con cardiopatía isquémica grave reconocida, con mayor razón cabe esperarlo en los portadores de enfermedad oclusiva cerebrovascular o periférica, en quienes su real incidencia ni siquiera se encuentra claramente definida.
También entre nosotros resulta usual para el cirujano vascular que, a poco de haber realizado exitosamente una intervención reparadora arterial periférica, deba verse nuevamente al mismo paciente pero ésta vez por un nuevo problema oclusivo, y casi siempre de otro territorio, hecho que sugiere fuertemente que el tratamiento médico al que debió quedar sometido dicho paciente después de la cirugía resultó completamente ineficaz para controlar su enfermedad de base.
La ateromatosis fibrocalcificada coronaria, al igual que la menos estudiada de los vasos del cuello, parece iniciarse ya en la adolescencia y en el adulto joven, con las características propias de una enfermedad multifactorial ya que refleja la interacción de los múltiples factores, genéticos y ambientales, capaces de modular las lipoproteínas plasmáticas.
Hasta ahora ha sido posible definir varias clases de lipoproteínas con características fisicoquímicas diferentes, como los quilomicrones, lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), lipoproteínas de densidad intermedia (IDL), lipoproteínas de baja densidad (LDL) y lipoproteínas de alta densidad (HDL). Hoy, sabemos con certeza, que por lo menos tres son aterogénicas en el hombre y, como más de la mitad del colesterol plasmático circula como LDL, éstas constituyen su prototipo.
Las LDL en concentraciones elevadas resultan tóxicas para las células endoteliales y, cada vez que penetran en una arteria, desencadenan una reacción inflamatoria en sus paredes. La carga positiva de su proteína de superficie, la apolipoproteína B, se une ávidamente a los glicosaminoglicanos negativos de la pared arterial, impidiendo así la disociación normal de las LDL.
En cada sitio de disrupción endotelial es usual que se recluten diversos macrófagos para facilitar el proceso de cicatrización, y la liberación de peróxido de hidrógeno desde los macrófagos “basureros” produce una modificación oxidativa en la apolipoproteína B de las partículas de LDL atrapadas, que así serán reconocidas por los receptores de las LDL.
A diferencia de los componentes de otras lipoproteínas, que pueden ser reciclados dentro de los macrófagos, un acumulo de LDL intracelular induce la producción de factores quimiotácticos que amplifican la respuesta inflamatoria y hacen que, mientras se mantenga el flujo intraarterial de LDL, el proceso inflamatorio arterial continúe inexorablemente.
Otras partículas aterogénicas son las VLDL, ricas en triglicéridos (TG) y que, al igual que la LDL, contienen apolipoproteína B. A diferencia de las LDL, cuya vida media es de 2-3 días, las VLDL tienen una vida media de pocas horas, hecho que las convierte en los agentes aterogénicos eminentemente post prandiales.
También es igualmente aterogénica la lipoproteína (a), que contiene apolipoproteína B unida a proteína (a), y cuya concentración es determinada casi exclusivamente en forma genética. La apolipoproteína B de la lipoproteína (a) puede producir aterogénesis en igual forma que la de las LDL y VLDL y, por su alta semejanza al plasminógeno, predisponer además a la ocurrencia de trombosis arteriales. Así, ésta no sólo es capaz de iniciar una ateromatosis, sino también, de participar en la complicación de las placas.
Tanto la generación como el metabolismo del colesterol HDL están íntimamente asociados con el metabolismo de las partículas de apolipoproteínas B, y las rápidas concentraciones de HDL reflejan el metabolismo subyacente de las partículas ricas en (TG), conteniendo apolipoproteína B. Se ha demostrado que las HDL pueden estimular la reparación de la superficie endotelial, sirviendo además como un “buffer” frente al daño oxidativo de las partículas que contienen apolipoproteína B. También, permiten a los macrófagos repletos de colesterol desembarazarse de éste a través de su membrana, con lo cuál impiden el ciclo inflamatorio que desarrolla el ateroma. Aunque no toda la HDL es antiaterogénica, la mayor parte sí lo es.
El (TG) y los ésteres de colesterol son los lípidos más abundantes transportados por la corriente sanguínea. Ambos son insolubles en agua, y deben circular protegidos del plasma para lo cuál son recubiertos por una capa molecular anfipática (hidrófila e hidrófuga), constituida por fosfolípidos (principalmente lecitina), colesterol libre y proteínas, capaces de actuar como interfase entre los componentes polares del plasma y los lípidos no polares del núcleo. Así, se originan los complejos macromoleculares denominados lipoproteínas, que contienen variados lípidos y proteínas y capaces de producir daño arterial si alcanzan concentraciones elevadas durante largos períodos.
Hasta ahora, se han identificado hasta 10 variedades de éstas proteínas de superficie, denominadas apoproteínas o apolipoproteínas las que, aparte de proporcionar estabilidad estructural a las lipoproteínas, son críticas en la regulación de su metabolismo.
El lípido más abundante, tanto en los quilomicrones como en las VLDL es el TG, utilizado como sustrato de energía por el hígado y los tejidos periféricos, en especial el músculo. Su exceso se deposita en el tejido adiposo como TG.
Lo sintetizan tanto el intestino como el hígado y normalmente es hidrolizado primero por acción de la lipoproteína lipasa (que luego de ser sintetizada por el tejido graso y muscular es transportada hacia el endotelio capilar, donde se une al heparansulfato proteoglicano), y luego por la lipasa hepática que, actuando como hidrolasa y fosfolipasa, remueve TG y fosfolípidos de los quilomicrones y de las VLDL remanentes, liberando ácidos grasos libres, mono y TG que serán captados por el hígado y el tejido graso y muscular.
El colesterol, que es un importante componente estructural de la membrana celular y precursor de los ácidos biliares y esteroides gonadales y adrenales, constituye el núcleo lipídico de las LDL y HDL, aunque también los quilomicrones sobrevivientes y las VLDL pueden potencialmente tenerlo en grandes cantidades.
Aunque es sintetizado por la mayoría de los tejidos, su producción se encuentra limitada por la enzima HMGCoA reductasa, y es transportado principalmente en el núcleo de las lipoproteínas como éster de colesteril y, en menor parte, en su superficie como colesterol libre. La proteína de transferencia del éster de colesteril, sintetizada en el hígado, media el intercambio de TG en VLDL, quilomicrones y del éster de colesteril remanente en HDL y LDL.
Por ello, los individuos con hipertrigliceridemia suelen tener tanto HDL bajas como LDL pequeñas y densas. La lecitina-colesterol acyltransferasa convierte las HDL en ésteres de colesterol y parece desempeñar un rol crucial en los niveles de HDL ya que hace posible que los ésteres puedan desplazarse desde la superficie de las HDL hacia su núcleo, permitiendo a éstas partículas adsorber más colesterol libre en su superficie.
Los quilomicrones son lipoproteínas que transportan grasa de la dieta, colesterol y varios nutrientes liposolubles, y su superficie está formada por fosfolípidos, apo B48, apo A-I, A-II y A-IV. El 90% de su núcleo son TG y, luego de ingresar al plasma, adquieren apo C-I, apo C-II, apo C-III y apo E desde la superficie de las HDL.
Al obtener apo C-II, la activadora de la lipoproteína lipasa, los quilomicrones interactúan con la enzima iniciando la hidrólisis de los TG de su núcleo, proceso que reduce tanto el núcleo como la superficie de los quilomicrones y la transferencia de fosfolípidos, colesterol libre, apo C-II y apo C-III a las HDL. Las partículas remanentes, enriquecidas con ésteres de colesterol y apo E, quedan así en condiciones de interactuar con los receptores de los hepatocitos, siendo rápidamente removidas de la circulación.
El hígado fabrica y secreta las lipoproteínas que contienen apo B, principalmente VLDL, cuya misión es remover los lípidos del hígado. Al interactuar con la lipoproteínafosfolipasa en el endotelio, y facilitada por la unión de la apo E con los heparan sulfato, se inicia la lipolisis, llegando las VLDL a ser más densas y pequeñas, convirtiéndose en lipoproteínas de densidad intermedia. La pérdida del TG VLDL resulta en la transferencia del colesterol de superficie, fosfolípidos y apoproteínas a las HDL
Las LDL se generan principalmente por el catabolismo plasmático de las VLDL y las lipoproteínas de densidad intermedia. La composición del núcleo lipídico puede verse afectada por las lipoproteínas apo B, ricas en TG, y su degradación desde el plasma es determinada por la disponibilidad o actividad de los receptores de las LDL, que no son mas que glicoproteínas de alta densidad presentes en la superficie de las células de casi todos los tejidos. En ellos serán internalizadas y transformadas en lisosomas. Las lipoproteínas de éstos serán entonces degradadas a aminoácidos y los ésteres de colesteril transformados en colesterol libre por acción de la lipasa ácida.
El colesterol libre es liberado al citoplasma, donde interactúa con la proteína de la membrana del retículo endoplásmico. Cerca del 80% de las LDL pueden ser depuradas del plasma por la vía de los receptores de las LDL.
Las lipoproteínas ricas en triglicéridos (VLDL) se presentan bajo diferentes formas, y pueden dar lugar a una variedad de partículas LDL, algunas no demasiado peligrosas aunque otras realmente muy aterogénicas.
La variedad más peligrosa de las VLDL es la beta-VLDL, relativamente densa y pequeña, la que produce partículas incluso más densas y pequeñas de LDL, capaces de entrar rápidamente a los macrófagos. A medida que el nivel de TG sube las HDL bajan, y las partículas de las LDL se hacen más pequeñas y peligrosas.
Las partículas de las LDL están formadas por un núcleo hidrófobo, constituido por lípidos neutros, ésteres de colesteril y triglicéridos rodeado por una capa polar de fosfolípidos, colesterol no esterificado y una molécula simple de apolipoproteína B-100, que une las LDL al receptor, eliminando así cerca del 60% de ellas de la circulación. El 40% restante se elimina por mecanismos diferentes, que no involucran al receptor de las LDL, hecho que controla la aterogenicidad conjunta de las LDL. Siendo éstas partículas muy heterogéneas en cuanto a su estructura y metabolismo, se han distinguido varias subclases, de acuerdo a su tamaño, densidad y contenido de moléculas de colesterol.
Existe una relación muy estrecha entre el tamaño de las VLDL y el nivel de TG plasmáticos y así, cuando éste es bajo, las partículas de las VLDL serán pequeñas y con poco TG, tal como ocurre en los individuos sanos.
Normalmente, todos los individuos producen algunas VLDL grandes con TG altos, y la lipoproteína lipasa las hidroliza rápidamente a partículas VLDL más pequeñas que, por la acción de la misma lipoproteína lipasa, llegan a ser lipoproteínas de densidad intermedia, y serán transformadas en LDL por la lipasa hepática.
Cuantas más pequeñas se hagan las partículas en ésta verdadera cascada, menos efectiva será la acción de la lipoproteína lipasa sobre ellas, aún cuando la lipasa hepática se torna más efectiva cuando las partículas se reducen de tamaño.
Durante el catabolismo, las partículas de las LDL son eliminadas, en su mayoría a través de los receptores de las LDL, capaces de reconocer con mayor rapidez las lipoproteínas pequeñas. Las partículas más pequeñas y densas de las LDL, son más aterogénicas que sus fracciones más ligeras porque, siendo escasamente reconocidas por el mecanismo de depuración mediado por el receptor de las LDL permanecen en el plasma durante mayor tiempo, penetran con mayor facilidad en la íntima arterial, son oxidadas con mayor rapidez, contienen menos antioxidantes, y son captadas con facilidad por los macrófagos para crear células espumosas.
Dentro de la familia de partículas de las HDL, el componente responsable de unirlas a su receptor específico es la apoproteína A1. Esta, desvía el colesterol no esterificado desde el compartimento celular a la superficie de la membrana plasmática, haciendo que las variaciones en la estructura de las HDL puedan tener gran influencia sobre la velocidad de transferencia del colesterol. Mientras más altas las HDL, menor será el riesgo. El colesterol de HDL bajo marca un cambio en la distribución de las subfracciones de las LDL hacia las partículas más pequeñas, densas y aterogénicas.
Hoy, se han logrado desentrañar buena parte de las bases moleculares que llevan a la dislipidemia a inducir, tanto la formación del ateroma, como sus complicaciones.
Aunque se han postulado varias teorías al respecto, todas coinciden en un punto de partida común, cuál es la expresión selectiva y aumentada de diversas glicoproteínas, denominadas moléculas de adhesión celular (CAMs) las que aparecen implicadas en las numerosas interacciones entre el endotelio y las células circulantes, como la adhesión leucocitaria y su migración a los sitios de inflamación, lo que ocurre bajo el control de diversas citoquinas, especialmente la IL-1, TNF-alfa, e IFN-gama.
Se sostiene al respecto que éstas moléculas actuarían como verdaderos “códigos postales” dirigiendo los leucocitos hacia el endotelio de las vénulas del tejido linfoideo, lugar donde se produce su extravasación y migración. También parecen desempeñar un rol importante en los procesos de agregación plaquetaria, formación de trombos y aclaramiento de los eritrocitos viejos.
El proceso de aterosclerosis parece iniciarse cuando grandes cantidades de LDL son retenidas por el colágeno de la pared arterial donde, al ser oxidadas parcialmente por el endotelio subyacente inducen, particularmente una de ellas, la lisofosfatidilnicotina, la expresión de múltiples moléculas inflamatorias. Entre éstas, caben considerar a las proteínas de adhesión monocitaria, la proteína quimiotáctica de monolitos, y el factor estimulante de las colonias de macrófagos, capaces de desencadenar un reclutamiento localizado de monocitos sobre la pared arterial los cuáles, luego de proliferar, se diferenciarán en macrófagos dotados de capacidad para infiltrarla y originar la placa de ateroma.
Dichos macrófagos parecen responsables a su vez de la peroxidación las LDL, y de su efecto nocivo, lo que ocurre probablemente a través de una vía común, que incluye la activación del factor de transcripción NF-kB que, a su vez, conduce al aumento de la transcripción de IL-1 y TNF-alfa, potenciándose el circuito con el reclutamiento de nuevos monocitos y células T mediante la inducción de nuevas moléculas de adhesión.
A su vez, las LDL altamente oxidadas se convierten en un ligando para los receptores “basureros” de los macrófagos, los que están presentes en la superficie de la membrana celular. Los receptores, tras unirse a las LDL, son prontamente internalizados y transformados en células espumosas, marcadores principales de la placa.
Constituida ésta última, la caracterizarán tanto una intensa activación de las células endoteliales, expresada a través de una sobreregulación de selectinas, ICAM-1 y VCAM-1, como las recurrentes exposiciones del subendotelio, altamente trombogénico, a consecuencia de las disrupciones que periódicamente sufre la íntima, y la presencia, en su interior, de las células espumosas que, reiteramos, no son sino macrófagos infiltrantes repletos de lípidos.
Luego, las células musculares lisas (CMLs) son transformadas, por acción del TGF derivado de los monocitos, pasando de un fenotipo contráctil al sintético, que se caracteriza tanto por una sobreproducción de proteínas de matriz extracelular (fibronectina, laminina, colágeno tipo I y IV) como por una sobreregulación de Beta-1 integrinas. Estas últimas facilitan el anclaje de las CAMs a la fibronectina, laminina y colágenos, facilitando su migración desde la capa media de la íntima arterial luego de la disrupción de la membrana elástica interna.
La adhesión de los leucocitos es promovida por una interacción entre las diversas integrinas y selectinas de la superficie de los polimorfonucleares (LFA-1), monocitos (Mac-1 y p150) y linfocitos (VLA-4) y sus contrareceptores endoteliales (ICAM-1 y 2 y VCAM-1).
Las CAMs también están involucradas en la formación de trombos, relacionándose con las integrinas leucocitarias a través de la cascada de coagulación y, por los mecanismos de adhesión y agregación plaquetaria, con las Beta-I y Beta III integrinas.
En condiciones normales el endotelio intacto mantiene secuestrado, bajo el subendotelio, a los ligandos de las glicoproteínas de adhesión (factor Von Willebrand, fibronectina y colágeno), previniendo así la agregación plaquetaria en tanto no haya daño endotelial. Producido éste, se inicia la unión inicial del factor GP IB/IX plaquetario al factor Von Willebrand, interacción que induce la transición de GPIIB/IIIA desde su forma interactiva a la activa, desencadenando la agregación plaquetaria y su unión a las proteínas de matriz, incluyendo la fibronectina, vitronectina, fibrinógeno y el factor Von Willebrand.
Muchas evidencias clínicas sugieren que el colesterol no HDL elevado tiende a depositarse preferentemente, y con un grado bastante similar, tanto en las coronarias como en los vasos del cuello (transformando la enfermedad de éstos últimos en un excelente marcador de la enfermedad coronaria y, quizás, periférica), al tiempo que el TG elevado se deposita principalmente en la aorta abdominal, sus ramas y en las arterias de los miembros inferiores.
Se encuentra establecido, dando por tierra con lo que antes se pensaba, que la hipertrigliceridemia pura también constituye un factor independiente de riesgo de ateromatosis coronaria y carotídea en el hombre, y muy especialmente en la mujer, y que otro factor independiente de riesgo es la presencia aislada de colesterol HDL bajo.
Asimismo, parece bien documentado que el peor perfil lipídico que puede imaginarse es uno con TG elevado y HDL bajo, como también se encuentra bien establecido el hecho que puede existir una ateromatosis incluso significativa en individuos con un perfil lipídico normal.
Nadie duda hoy, a la luz de las evidencias recogidas, que la tasa de enfermedad coronaria aumenta con cada punto que sube el colesterol total. Sin embargo, cuando se desea identificar a los grupos con mayor riesgo cardiovascular la cifra de colesterol total resulta inútil ya que, contra lo esperado, el mayor riesgo parece concentrarse en sus valores medios, predominando como marcadores de riesgo los valores del colesterol no HDL elevado, HDL reducidas y TG elevado.
Ante ésta realidad, y aparte de corregir adecuadamente los factores de riesgo presentes en un enfermo arterial, hoy surge fuertemente la necesidad de extremar las medidas de control de su dislipidemia, cualquiera sea la forma que ésta revista, intentando reducir sus parámetros lipídicos llevándolos hasta cifras antes impensables, aunque hoy perfectamente posibles de alcanzar con las nuevas drogas, en particular después de la aparición de las estatinas, potentes inhibidoras de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa.
El propósito de éstas estrategias modernas es intentar detener el proceso ateromatoso al reducir el flujo de colesterol no HDL sobre las paredes arteriales e, idealmente, obtener además la regresión de un ateroma ya establecido, lo que cabe esperar ocurra por una reabsorción y movilización de sus componentes ante la necesidad de lípidos por parte del resto del organismo, hechos teóricamente factibles de ocurrir sólo cuando los niveles de lípidos llegan a valores realmente muy reducidos.
Recientemente numerosos reportes, extensos, serios y bien documentados demuestran y confirman que es posible obtener un cierto grado de regresión, tanto clínica como angiográfica, de la ateromatosis coronari, así como una mejoría de la función endotelial, tanto en pacientes coronarios (estudios de prevención secundaria) como en quiénes aún no han presentado enfermedad cardiovascular (estudios de prevención primaria). Realizados mediante seguimiento o intervención, multicéntricos y prospectivos, estos estudios no hacen sino apoyar la hipótesis que una reducción extrema de la dislipidemia resulta provechosa al paciente coronario y arterial periférico.
En síntesis, la mayoría coincide en que una reducción significativa del colesterol se asocia con una disminución significativa de la incidencia de eventos coronarios, mortalidad cardiovascular y general, particularmente en hombres de edad media, aunque también en mujeres y ancianos. Después de un infarto, ésta reduce en más de 40% la posibilidad de muerte debido a causas coronarias y, en más de 1/3, la necesidad de cirugía o angioplastia, prolongando significativamente la vida.
Diversos estudios de prevención muestran una reducción del riesgo de enfermedad coronaria cercano al 2%, por cada 1% de descenso del colesterol. Otros, que la reducción del riesgo parece correlacionarse estrechamente con la de los niveles de las LDL, cuya magnitud aparece como dosis dependiente al usar drogas hipolipemiantes. Siguiendo a cirugía coronaria, se ha comparado el efecto de una reducción moderada de las LDH (hasta 130-155mg) o intensa (<100mg), observándose una mayor reducción del riesgo en los últimos.
Recientes estudios extremos de prevención primaria de eventos coronarios agudos, llevando las LDL a valores inferiores a 110, muestran una reducción del riesgo de 37% al cabo de 5 años. El mensaje, al menos en el área coronaria nos parece claro: reduciendo enérgicamente el riesgo, quizás nunca se presente la enfermedad coronaria y, si ésta se presenta, probablemente se sobreviva a ella.
La mayoría de los estudios se hicieron evaluando la acción de la simvastatina y pravastatina, cuyo uso está ampliamente difundido en el hemisferio norte, aunque ya los últimos han utilizado atorvastatina, y todos fueron realizados por cardiólogos interesados en evaluar básicamente el territorio coronario.
Una eventual regresión de la ateromatosis cerebrovascular que, como marcador de enfermedad arterial nos preocupa, no tendría porqué ocurrir en forma diferente. Hoy existe consenso que el nivel permanente de colesterol no HDL nunca debe superar los 160 mg. en los individuos sanos, o los 130mg cuando existan factores de riego, mientras que en, presencia de ateromatosis demostrada, cualquiera sea su grado, localización o magnitud, e intentando revertirla, el nivel del colesterol no HDL debe ser inferior a 100 mg., el TG, menor de 180 mg. y el colesterol HDL tan alto como sea posible, idealmente sobre 40-45 mg. Uno y otros niveles no siempre resultan fáciles de obtener en la práctica, y sólo excepcionalmente se logran alcanzar utilizando incluso la mejor de las dietas en forma exclusiva.
Motivados por éstos hechos, desde hace ya algunos años hemos intentado llevar a la práctica éstos nuevos conceptos en la medida que ellos han sido de conocimiento público, aplicándolos a nuestros pacientes portadores de cualquier patología cardivascular que tengan ateromatosis de los vasos del cuello demostrada definitivamente mediante un EcoDoppler confiable, y de buena calidad, o por angiografía y que, por su magnitud y ausencia de síntomas isquémicos cerebrovasculares clásicos no cabía considerar hasta ahora en el grupo que se beneficia con una indicación quirúrgica.
En forma somera, todos fueron controlados periódicamente para apreciar la evolución del proceso ateromatoso de los vasos del cuello, el que por su ubicación resulta fácil objetivar en forma no invasiva con mayor sencillez que una enfermedad arterial oclusiva periférica, luego de someterlos a un estricto y permanente manejo de todos los factores de riesgo presentes en cada caso, y en forma muy especial, la dislipidemia.
En relación con la diabetes, la presentaron los menos, y casi siempre estaba adecuadamente controlada con dieta, hipoglicemiantes orales y excepcionalmente insulina. La hipertensión estuvo presente con frecuencia y se la controló en forma particularmente estricta, intentando minimizar el efecto de una dt/dp incrementada sobre las dañadas paredes arteriales, mediante la restricción de la ingestión de sodio y, cuando fue necesario, reemplazando o indicando diuréticos y/o hipotensores que es sabido no deterioran el perfil lipídico, como espironolactona, furosemida, captopril, enalaprilo, amlodipino, prazocina, doxazocina, quinapril, pindolol, labetolol, clonidina, verapamilo, diltiazam, nifedipina o losartan. Evitamos la hidroclorotiazida, clortalidona, propanolol, metoprolol o atenolol por su poco difundido aunque deletéreo efecto sobre el perfil de los lípidos.
Discontinuamos tanto los progestágenos como los estrógenos, y ocasionalmente reemplazamos éstos últimos por raloxifeno en las pacientes sintomáticas.
En las diversas formas de dislipidemia indicamos inicialmente un régimen moderado, aunque permanente, aconsejando simplemente el uso exclusivo de aceites poliinsaturados, como de maíz y oliva, evitar por completo las frituras y reducir drásticamente el consumo de vísceras, carnes de cerdo y cordero, cecinas, queso, mantequilla, yema de huevo y crema.
No extremar demasiado el régimen parece haber contribuido en forma importante a obtener una excelente adhesión al tratamiento de parte de los pacientes. Las medidas dietéticas exageradas parecen hoy carecer de sentido ya que, aparte de incentivar su pronto abandono, la experiencia ha demostrado que la dieta más estricta es incapaz de reducir en más de 30-40 mg. el nivel lípídico, lo que excepcionalmente los dejará en los niveles deseados. Además, resulta ineficaz para elevar unas HDL bajas, que sólo serán incrementadas por el ejercicio físico y ciertos hipolipemiantes.
Debido a ello, en la mayoría de los pacientes indicamos además una droga hipolipemiante, en forma generosa aunque en monodosis, intentando acercar el perfil lipídico tanto como fuera posible a los parámetros ahora recomendados.
En la hipercolesterolemia pura, con las HDL normales o bajas y TG bajo o medianamente elevado, indicamos preferentemente algunas estatinas, potentes inhibidoras con efectos prolongados de la HMG CoA reductasa y que, aparte de diminuir el colesterol libre y la síntesis de Apo B hepática, aumentan la actividad de los receptores de las LDL reduciendo fuertemente tanto el colesterol total como las LDL y TG y elevan levemente las HDL.
Inicialmente utilizamos la lovastatina (20-40 mg/día) o la simvastatina (10 mg/día), incrementando progresivamente la dosis de acuerdo a la respuesta, aunque sin sobrepasar los límites recomendados. Actualmente, y en forma preferente por su increíble mayor eficacia, ausencia de efectos colaterales y recientemente demostradas propiedades estabilizadoras de las placas, atorvastatina (10-60 mg/día), cuyos efectos han sido claramente dosis dependientes. Recién hemos comenzado a probar la promisoria rosuvastatina.
En las hipertrigliceridemias puras, los derivados del ácido fíbrico como el gemfibrozilo (150-1.200 mg/día) y, en ocasiones ante dislipidemias mixtas difícilmente controlables o intolerancia al agente utilizado debimos recurrir a los fibratos, tales como bezafibrato (100-400 mg/día) o ciprofibrato (100 mg/día), ya que la respuesta individual no siempre ha sido la esperada de acuerdo a la indicación teórica de éstas drogas. Los fibratos reducen moderadamente las LDL y VLDL y aumentan levemente las HDL, inhiben la síntesis hepática de colesterol y, al parecer, reducen el fibrinógeno y la agregación plaquetaria.
Un nuevo perfil lipídico, 3-6 semanas después sirvió para verificar la eficacia del agente utilizado, ajustar dosis o reemplazarlo. Luego de alcanzar los niveles lipídicos ideales, sólo realizamos su control semestral o anual aunque, luego de 3-6 semanas de instalada cada droga verificamos el perfil hepático, particularmente la CPK, para evaluar su tolerancia. Incluimos en éste programa un número reducido de pacientes con perfil lipídico normal y ateromatosis cerebrovascular demostrada. Aún no hemos adquirido experiencia suficiente como para recomendar otros agentes o métodos como pravastatina, fluvastatina, ácido nicotínico, niacina, acipimox, probucol, colestiramina, colestipol o la plasmaféresis.
Al coexistir obesidad significativa, y aunque ella no pareció constituir un problema en relación con los resultados obtenidos, aconsejamos dieta hipocalórica y orlistat, que demostró ser eficaz y capaz de reducir en cerca de un 10% adicional el nivel de los lípidos.
Inicialmente todos los pacientes ateromatosos fueron sometidos además a tratamiento antiagregante plaquetario, usualmente con aspirina (100 mg/día) intentando prevenir micoembolias que pudieran complicar su condición.
En los sintomáticos o portadores de placas blandas o superficie muy irregular y en teoría altamente embolizantes, comenzamos siempre con algo más poderoso que aspirina. Al iniciar la experiencia ticlopidina (300 mg/12) o, ante su intolerancia, con una mezcla de aspirina (100 mg/día) y dipiridamol (75 mg/12). Por su excelente tolerancia y efectividad, en el último período iniciamos siempre la terapia con clopidogrel (75 mg/día).
Transcurridos arbitrariamente 6-12 meses, período en el cuál la mayoría de los pacientes llega a ser asintomático, o cuando un EcoDoppler de control demostró que la superficie de las placas peligrosas se había hecho mas lisa y por lo tanto menos peligrosa, reemplazamos el agente antiplaquetario utilizado inicialmente por aspirina, la que mantuvimos en forma permanente o hasta la casi completa desaparición de las placas.
No corresponde en éste documento dar una cuenta completa de los resultados obtenidos con la aplicación de éstas nuevas estrategias terapéuticas, los que esperamos informar a futuro en forma detallada.
Sin embargo, cabe destacar globalmente los excelentes resultados, a corto y mediano plazo en prácticamente todos los pacientes que consiguieron controlar correctamente su dislipidemia, en especial en términos de la aparente detención del proceso ateromatoso en los vasos del cuello juzgado a la luz del EcoDoppler de control (hallazgo ya descrito previamente en las coronarias estudiadas por IVUS y que, confiamos, se repita en las arterias periféricas), también por una evidente aunque más lenta regresión de las lesiones originales, la que se manifestó inicialmente por una progresiva disminución del grosor de las placas y luego, aunque en forma más lenta, por reducción del engrosamiento de las paredes arteriales.
Además, hubo oportunidad de comprobar una rápida desaparición de los síntomas isquémicos cerebrovasculares en la mayoría de quiénes los presentaban en forma reciente, como también aunque con mayor lentitud, en muchos de los que los presentaban por mayor tiempo.
Sin duda, para los cirujanos vasculares resulta imperioso continuar investigando la enfermedad arterial oclusiva a través de líneas de trabajo como éstas, originales y promisorias, las que parecen hacer realidad los intentos de modificar su evolución, cuyo curso ha sido hasta el momento invariablemente malo.
Si bien la mayoría de los conceptos revisados se referían inicialmente casi exclusivamente al área coronaria, no vemos porqué éstos no puedan ser aplicables también en las arterias periféricas. En los vasos del cuello, donde la ateromatosis es fácilmente demostrable en forma no invasiva, la situación por ahora parece ser enteramente homologable a la de las coronarias, y esperamos que futuros estudios evalúen en el largo plazo su aparente eficacia inmediata.