domingo, 29 de julio de 2007

TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE Y TERAPIA TROMBOLITICA

Reproducido con permiso del Dr. Manuel Vitis Engelsberg. Profesor Auxiliar de Cirugía Universidad de Chile, Jefe Servicio de Sanidad del Ejército.

(En Poblete, R., Patología Arterial y Venosa, Sociedad de Cirujanos de Chile, A. Yuri, Ed., 1994: 683-704).


INTRODUCCIÓN

Por el uso diario que hace del tratamiento anticoagulante (TAC) el Cirujano Vascular debe conocer con profundidad las distintas drogas en aplicación, sus indicaciones, dosis, farmacodinamia, complicaciones, interacciones, contraindicaciones y métodos de monitoreo tan bien como el cardiólogo o el hematólogo.
El TAC, al alterar profundamente la hemostasis, es un recurso poderoso para reducir la morbi- mortalidad en los cuadros tromboembólicos (TE). Este es el fundamento de su uso en clínica, pero a la vez puede representar un peligro por la alta incidencia de potenciales complicaciones hemorrágicas, las que pueden llegar hasta un 42 % (Hirsh) (2).
Dada la complejidad bioquímica del mecanismo de la hemostasis, intentaremos describirlo en un nivel que permita al clínico actualizar sus conceptos básicos, sin perder de vista el objetivo primario del manejo racional de las diferentes drogas en la práctica diaria.
Revisaremos los principales agentes en uso (anticoagulantes, antiplaquetarios y trombolíticos) y su farmacología clínica, lo que resulta indispensable para su correcta aplicación en las diferentes situaciones que se presentan al especialista.
Finalmente, veremos la estrategia de manejo de los principales cuadros vasculares pertinentes. Con lo anterior, creemos que el cirujano vascular estará en condiciones de manejar racionalmente y en forma actualizada el TAC, objetivo de éste Capítulo.

MECANISMO DE HEMOSTASIS, COAGULACIÓN Y FIBRINOLISIS

Uno de los sistemas defensivos más sensibles del organismo es su capacidad de reacción frente al peligro de la hemorragia, peligro que es detectado cada vez que se produce una solución de continuidad en los vasos.
Este simple hecho es capaz de desencadenar de inmediato un conjunto de reacciones bioquímicas y enzimáticas en cadena, primero locales y eventualmente sistémicas. Estas reacciones escalonadas se caracterizan por presentar retroalimentaciones amplificadas, desencadenándose una verdadera "cascada" que culmina con la formación del coágulo, compuesto de una malla de fibrina indisoluble (1, 6).
El proceso se desarrolla por etapas, con la intervención reglada de los 12 Factores de la Coagulación (Tabla I) más varios cofactores, por el gran peligro que representaría una coagulación masiva intravascular si el proceso no fuera tan "burocráticamente tramitado" por la naturaleza.





















Así, un eventual déficit de cualquier cofactor o enzima es capaz de interferir en la cadena y puede ser suficiente para bloquear la cascada de la coagulación en su respectiva etapa, sin mencionar los antifactores fisiológicos que también antagonizan y regulan las diferentes fases de la coagulación normal (1, 6).


MECANISMO DE LA HEMOSTASIS

Consta de 3 procesos sucesivos, que se superponen parcialmente: La función plaquetaria, el mecanismo de la coagulación y el proceso de fibrinolisis.

LA FUNCION PLAQUETARIA

La solución de continuidad de un vaso expone el colágeno al torrente sanguíneo y desencadena de inmediato una vasoconstricción capilar local y, en segundos, un fenómeno de adhesión de las plaquetas a la superficie cruenta del colágeno expuesto (1, 6).
Las plaquetas (Trombocitos) sufren profundos cambios al ser activadas, instante desde el cuál comienzan a actuar como agentes procoagulantes, ofreciendo su superficie absorbente para la concentración local de factores coagulantes, propiedad conocida como PF3 (factor plaquetario 3).
Para ello, las plaquetas se transforman en esféricas y se agregan entre sí, perdiendo sus membranas individuales y formando una masa viscosa que libera substancias que producen vasoconstricción. Como son estimuladoras de la coagulación forman a la vez el "trombo-plaquetario", que inicialmente detiene el sangrado pero que requiere de la concurrencia posterior de la malla de fibrina para su firmeza y estabilidad.
Las substancias liberadas por las plaquetas, ADP y Prostaglandinas (PG), estimulan distintas etapas de la cascada de la coagulación, terminando en la transformación de fibrinógeno en fibrina.
Hay retroalimentación entre los distintos factores enzimáticos, y así es como la trombina resultante de la activación catalítica de la Protrombina, fuera de su acción de convertir el fibrinógeno en fibrina, actúa también sobre las plaquetas, estimulando su agrupación y la liberación de PG y ADP.

LAS PLAQUETAS

Inician y aceleran diversas etapas en las vías intrínsecas y extrínsecas; su membrana sirve de superficie de adsorción y trasporte a los factores de coagulación, proporcionándoles una superficie reactiva; proporcionan los cofactores fosfolipídicos (PL) necesarios para la activación de varias enzimas; su agregación forma el trombo primario; junto con el factor XIIIa. Participan en la retracción del coágulo de fibrina mediante microfilamentos propios y liberan factor plaquetario IV, de efecto antiheparínico.
El metabolismo del ácido araquidónico en las plaquetas ha revelado que un producto de éste ácido graso, las prostaglandinas y sus elementos relacionados, juegan un rol fundamental en la propagación e inhibición de la trombosis.
El ácido araquidónico, principal precursor de las prostaglandinas en el ser humano, se encuentra en todas las membranas celulares incluyendo las plaquetas y el endotelio, lugar de donde puede ser liberado por la acción de las fosfolipasas A2 o C.
La enzima cicloxigenasa convierte el ácido araquidónico en endoperóxidos inestables, que se isomerizan en las prostaglandinas estables PgD2, PgE2 y PgF2.
En las plaquetas, normalmente los endoperóxidos son metabolizados vía tromboxano sintetasa a tromboxano A2, que espontáneamente se transforma en un producto inerte, el tromboxano B2. El primero es un poderoso vasoconstrictor y estimulador de la agregación plaquetaria.
En el endotelio vascular los endoperóxidos se convierten en prostaciclina (PgI2), que es vasodilatador y el más potente inhibidor conocido de la agregación plaquetaria.
El grado local de activación plaquetaria y de formación de trombo depende, en parte, del balance entre la acción antagónica de la prostaciclina y el tromboxano A2

MECANISMO DE LA COAGULACIÓN

En cada etapa (1, 6) un factor inactivo de coagulación es sometido a una proteólisis limitada, transformándose en una enzima activa que actúa sobre el factor de la etapa siguiente activándolo, y así sucesivamente hasta la formación de fibrina polimérica (III), que refuerza el trombo plaquetario inicial con su firme malla.
Así, ésta serie de reacciones enzimáticas con retroalimentación amplificada se desarrolla cinéticamente como una verdadera cascada (6), y termina en la formación de un coágulo estable y hemostático.
De los 12 factores de coagulación, 7 son enzimas proteolíticas, 4 son cofactores y 1 es el substrato (fibrinógeno). La mayoría de estos factores son producidos por el hígado. Los factores II, VII, IX y X son "vitamina K dependientes" para los efectos de su síntesis intrahepática. La vida media plasmática de los diferentes factores varía entre 6 horas (Factor VII) y 120 horas (Factor XIII). Todos los factores estarán presentes en el plasma fresco congelado.

DESCRIPCION DE LA CASCADA

Puede iniciarse por 2 vías (Figura 1). La vía intrínseca, que es aquélla en que la activación se inicia en el torrente sanguíneo y todos los factores están presentes en la circulación, o la vía extrínseca, que se activa a partir de la tromboplastina tisular (proteína fosfolipídica de tejidos). Ambas vías concurren a la etapa de activación del Factor X.


Figura 1. Mecanismos de la coagulación (Adaptado de Wilson),









VÍA INTRÍNSECA

El proceso se inicia dentro del vaso, al estimular el colágeno expuesto la agregación plaquetaria y la liberación por parte de éstas de substancias activadas, resultando a su vez en la activación del Factor XII (Hageman) a XIIa, en presencia de Kalikreina (Ka) y kininas de alto peso molecular (Hmw-k) que actúan como cofactores.
A su vez, el factor XIIa es capaz de activar más Pre Kalikreina a Kalikreina, por un mecanismo de retroalimentación amplificada.













El Factor XIIa actúa sobre el XI(ATP), activándolo a XIa en presencia de HMW-K.










El paso siguiente es la activación del Factor IX (Christmas) a IXa mediante la acción del XI, en
presencia del Factor Plaquetario III y Calcio.












El IXa actúa sobre el Factor X (Stuart) y lo activa a Xa, en presencia del VIII (Globulina Antihemofílica), Calcio y Fosfolípidos (PL) plaquetarios.











LA VÍA EXTRÍNSECA.

También resulta en una activación del Factor X a Xa, a partir del Factor III y VIIa, en forma más rápida que la intrínseca por "saltarse" una serie de etapas. (El VII (Proconvertina) es activado a su vez por la acción Proteolítica del Factor XIa, XIIa y KA).











Así, el Factor Xa inicia la vía final común de los 2 mecanismos y, en presencia de Factor V, Ca++ y PL, activa la Protrombina (II) a Trombina (IIa), mediante la formación de un complejo Lipoproteico.












Esta etapa es el nivel principal de acción de la Heparina, que formando un complejo con la Antitrombina III, antagoniza el Xa y la Trombina (IIa).
La Trombina transforma el substrato del coágulo, que es el Fibrinógeno (I), en Fibrina monómero (Ia) soluble. El Factor XIIIa, a su vez activado por la Trombina, transforma la Fibrina II en Fibrina III (polímero indisoluble).
















La Fibrina (III) compone finalmente la malla del coágulo.


MECANISMO DE FIBRINOLISIS

El coágulo es fisiológicamente sometido a una acción proteolítica que tiende a disolverlo, mediante la enzima plasmina (PM) (1, 3). Esta, se activa por hidrólisis a partir del plasminógeno circulante (Pg) en presencia de factor XIIa y kalikreína.
Este es el sitio de acción de los agentes fibrinolíticos, que activan el plasminógeno en plasmina en forma directa (Urokinasa, UK) o indirecta (Streptokinasa, SK).












Además, no debemos olvidar que el Plasminógeno ligado a Fibrina convierte más PG en Plasmina a nivel del Trombo, y que existe asimismo una Antiplasmina circulante natural.


AGENTES UTILIZADOS CON MAYOR FRECUENCIA EN CLÍNICA

Entre éstos, cabe considerar los anticoagulantes (AC), los antitrombóticos (AT) o antiagregantes plaquetarios (AAG) y los trombolíticos (TL) o fibrinolíticos (FL).

MEDICAMENTOS ANTICOAGULANTES

HEPARINA

Es un mucopolisacárido de peso molecular entre 4.000 y 40.000, formado por ésteres Glucosamino-Glucorónicos de polaridad negativa (1, 6). Origen: mucosa intestinal del cerdo, o pulmón de bovino. Al variar la sensibilidad con el peso molecular, los preparados comerciales se presentan en unidades internacionales (u.i.) con actividad "standarizada".
La heparina tiene las siguientes propiedades farmacológicas:

a) Efecto Anticoagulante, que es el más importante.
Su mecanismo de acción es a través de la unión reversible con la Antitrombina III, proteasa circulante natural neutralizadora de varios factores de la coagulación: IIa, Xa, IXa, XIa, XIIa, con los cuáles la enzima forma complejos irreversibles. Esta reacción es acelerada por la Heparina (H) al unirse con la AT III.






El Factor Xa es muy sensible al complejo ATIII + H, lo que explica el efecto anticoagulante de la droga en bajas dosis y es el fundamento de su uso profiláctico en clínica.
Dada la acción indirecta de la Heparina al requerir de AT III natural, el déficit de ésta proteasa por causas congénitas o adquiridas (embarazo, uso de gestágenos) explica los casos de refractariedad a la droga. Durante el fenómeno de agregación plaquetaria se libera Factor Plaquetario 4, de efecto antiheparínico.
Así, las concentraciones previas de AT-III y Factor Plaquetario 4 explican en parte la variación de la sensibilidad individual a la Heparina. También existen otras condiciones de mayor requerimiento de la droga (embolia pulmonar masiva).

b) Efecto lipolítico.
La heparina estimula la liberación de lipasas tisulares con notorio efecto "limpiador" del plasma hiperlipémico.

c) Alteración morfológica de los glóbulos rojos y leucocitos.

d) Trombocitopenia por Anticuerpos Anti H.

e) Es antifibrinolítico de una moderada intensidad.

Por su peso molecular y polaridad no es útil su absorción por vía digestiva ni es placento- permeable. Su vida media plasmática es de 90´ y en cierto grado es dosis dependiente. Se metaboliza en el hígado (enzima heparinasa).
En Chile es comercializada como Heparina Sódica, en ampollas de 5 ml con 5.000 u.i. x ml, para uso intravenoso o subcutáneo (su uso intramuscular suele producir hematomas locales).

INDICACIONES CLÍNICAS DE LA HEPARINA

PROFILAXIS DE FLEBOTROMBOSIS PROFUNDA (FTVP) Y EMBOLIA PULMONAR (EP)

La efectividad profiláctica de la Heparina en reducir la incidencia de la enfermedad tromboembólica venosa en grupos de riesgo (cirugía mayor, reposo prolongado en cama, cardíacos, secuelas de AVE, cáncer visceral y antecedentes de tromboembolismo previo) ha sido demostrado en varios estudios (1-6).
Con Fibrinógeno marcado (I125), se demostró que el grupo de alto riesgo presentaba una incidencia de 30 % a 50 % de FTVP de extremidades, el que se reduce a 10 % con el empleo de esquemas de heparina subcutánea en dosis bajas. El 10 % del grupo no tratado se complicaba con embolia pulmonar, cifra que se reducía con la heparina.

DOSIS RECOMENDADA

Se recomienda una dosis de 5.000 u.i. por vía SC en casos de muy alto riesgo (cirugía de cadera o próstata), c/8 horas por 7 días o hasta la deambulación completa, iniciándose 2 horas por lo menos antes de la cirugía.
No se requiere monitoreo del tiempo de coagulación, pero sí del recuento de plaquetas cada 3 días.

CONTRAINDICACIONES

Defectos previos de coagulación; hemorragia activa; hipertensión severa; endocarditis bacteriana activa; neurocirugía y cirugía ocular. Su uso simultáneo con antiagregantes plaquetarios (AAP) en mujeres post menopausicas debe ser cauteloso y con dosis no superiores a 3.000 u.i./c/12h, s.c.

USO TERAPÉUTICO EN FTVP Y EMBOLIA PULMONAR.

Estos cuadros son emergencias médicas de hospitalización inmediata y TAC agresivo; se acompañan de alta hipercoagulabilidad y concentraciones grandes de trombina y factores activos circulantes, que son los responsables de la morbimortalidad asociada (6).
Dada la necesidad urgente de bloquear la cascada de la coagulación, su uso debe ser por vía sistémica intravenosa, y en dosis que logre la prolongación del tiempo de coagulación o del tiempo parcial de tromboplastina (TPTa) en 2 a 2 1/2 veces el valor control.
En la práctica, la mera sospecha clínica amerita la indicación del esquema terapéutico, no habiendo contraindicaciones conocidas. El ecodoppler, la cintigrafía venosa y la flebografía son los medios para la confirmación del diagnóstico, que sí es requisito previo en los grupos de riesgo.
El esquema de uso de la heparina intravenosa puede ser mediante su infusión continua o fraccionada c/4 horas.
Las ventajas del primero son que permite obtener niveles de droga más constantes y uniformes; mayor facilidad de monitoreo; menos complicaciones hemorrágicas y menor dosis para lograr el efecto terapéutico. Requiere de bomba de infusión automática y personal adiestrado de enfermería.

Esquema de infusión continua de heparina:
Bolo de ataque rápido i.v. (en minutos) de 5.000 a 10.000 u.i.(100 - 150 u.i. x kg peso), seguido por una infusión continua de 1.000 a 1.500 u.i./hora. La dosis se ajusta cada 6 a 8 horas con controles de laboratorio.

Esquema fraccionado de administración de heparina:
Se inicia con la administración i.v. de la droga c/4 horas, con una dosis promedio de 5.000 u.i. c/u (30.000 u.i. en 24 h dividida en 6 inyecciones). Los controles de laboratorio señalados orientarán el ajuste de las dosis para los días siguientes. Es recomendable un control diario mínimo, tomando la muestra 1 hora antes de la dosis siguiente.
Las concentraciones locales de la heparina en el trombo pueden no ser suficientes, a pesar de obtener un nivel sistémico adecuado, por una mayor presencia local de trombina y otros factores activos de coagulación, como también del Factor Plaquetario IV.
Así, en ocasiones hay necesidad de administrar dosis adicionales (hasta 4.000 u.i./hora) para lograr rendimientos útiles, hecho demostrado mediante estudios del consumo local de fibrinógeno marcado (6).
La refractariedad a la heparina puede deberse además a déficit de Antitrombina III, exceso de factores de coagulación circulantes o trombocitopenia heparino-inducida. Un estudio profundo de cada etapa de coagulación específica justifica en éstos casos la asesoría de un hematólogo especializado. Los pacientes refractarios a la heparina se manejan con AC orales o con plasma fresco congelado, según sea al caso.
El tratamiento con heparina i.v. se mantiene por 7 a 14 días, y se sigue por un período de 3 meses con heparina subcutánea 5.000 u.i. c/8 ó 12 horas, o con anticoagulantes orales. Contraindicaciones absolutas como hemorragia intracraneana o hemiplejía activa plantean la conveniencia de realizar una interrupción mecánica del flujo de la cava inferior.










El antídoto específico de la heparina es el sulfato de Protamina, proteína de polaridad básica que se obtiene de esperma de peces del grupo Salmonidae. Forma con la heparina complejos estables sin actividad.

DOSIS DE PROTAMINA
Se emplea 1 mg i.v. de Protamina por c/100 u.i. de heparina utilizada (en las últimas 4 horas).

PRESENTACIÓN
Frascos de 5 ml con 50 mg de protamina; un ml de heparina (5.000 u.i.) requiere 5 ml de Protamina (50 mg) para ser neutralizado. Su administración i.v. debe ser lenta, por producir hipotensión, bradicardia y reacciones de hipersensibilidad (alérgicos al pescado).
"La conversión protamínica" se puede controlar con tiempo de coagulación activado. Si es necesario, se agregan dosis moderadas de la droga (un exceso puede tener un efecto paradojal de tipo anticoagulante).

USO DE LA HEPARINA EN CIRUGIA VASCULAR PERIFERICA

- Durante el acto operatorio se utiliza vía i.v. rápida para evitar la coagulación en los segmentos vasculares que van a ser clampeados (5000 u.i.). Por cada hora que se mantiene el clamp, debe agregarse 1000 u.i. más.
La hemostasia quirúrgica adecuada hace innecesario convertir la anticoagulación al término de la cirugía.
- En trombosis arteriales su uso está orientado a evitar la progresión distal del trombo, dando tiempo al desarrollo de colaterales y al estudio del paciente para una eventual cirugía reconstructiva.
- Post tromboembolectomía arterial se utiliza en esquema habitual intravenoso por 4 días, durante la regeneración endotelial del segmento alterado. No debería haber sangrado si la hemostasia intraoperatoria fue adecuada y el TPTA se mantiene debajo de 80 seg. Después del 4° día se inicia un esquema con AAP.
- AVE trombótico. Previo descarte con TAC cerebral de un infarto hemorrágico, se utiliza esquema con bajas dosis SC (5.000 u.i. c/8-12 horas), a fin de evitar la propagación del trombo y prevenir nuevos episodios.

COMPLICACIONES DE LA TERAPIA CON HEPARINA

HEMORRAGIA

Es la complicación principal. Con dosis bajas subcutáneas, su incidencia es escasa (+/- 0,1 %). Los esquemas intravenosos tienen una incidencia del 6 % si se respetan las normas. En los pacientes con riesgo, la hemorragia puede alcanzar una incidencia hasta de un 50 % (trombocitopenia, discrasias sanguíneas, postmenopausia, síndrome urémico). El factor crítico es el TPTA, que no debe pasar de 90 segundos.
En caso de sangrado se discontinúa la heparina hasta su control, y se reinicia con estricta medición de laboratorio. Si la hemorragia es crítica, se convierte con Protamina.

TROMBOCITOPENIA

Complicación poco frecuente, pero muy peligrosa e independiente de la dosis de heparina utilizada. Produce efectos aparentemente opuestos: trombosis y hemorragia a la vez. Se desarrolla después de una semana de tratamiento con la droga, siendo precedida por un aumento de su requerimiento. Puede aparecer también precozmente en pacientes previamente tratados con heparina.
Se debe a un anticuerpo antiheparinico plaquetario, que a la vez produce agregación de los propios trombocitos. La posibilidad de ésta complicación debe tenerse presente, y explica la conveniencia de controlar cada 3 días el recuento de plaquetas durante los tratamientos heparínicos. Si aparece, se descontinúa la droga y se colocan concentrados de plaquetas.

ALOPECIA Y OSTEOPOROSIS

Son muy ocasionales y aparecen si el tratamiento es prolongado por más de 6 meses y con dosis superiores a 10.000 UI


ANTICOAGULANTES ORALES

Son antagonistas de la vitamina K y químicamente corresponden a derivados 4-Hidroxi-cumarínicos.

MECANISMO DE ACCIÓN

Bloquean la enzima Vitamina K reductasa, que transforma la Vitamina K en KH2. La Vitamina K reducida actúa como cofactor en la carboxilación intrahepática de los radicales glutámicos de las proenzimas inactivas de los Factores II - VII - IX - X; ésta carboxilación es necesaria para captar calcio ionico (Ca ++) para los puntos de activación moleculares de éstos factores. En síntesis, los cumarínicos interfieren con la síntesis intrahepática de diversos factores de coagulación (Figura 2).


Figura 2. El ciclo de la vitamina K y su inhibición por antiprotrómbico (Adaptado de Hirsh).









PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

La droga circula ligada a albúmina y difunde con dificultad, siendo su vida media plasmática larga (36 h). Los factores de coagulación " Vitamina K dependientes " tienen a su vez una vida media que fluctúa entre 6 horas (VII) a 65 horas (II), y por lo tanto ésta última es la demora en lograr rangos terapéuticos con éstos preparados (indicados por el tiempo de protrombina).
En estados hipermetabólicos (fiebre, sepsis, hipertiroidismo) las drogas se consumen con mayor rapidez y la tolerancia a los anticoagulantes (AC) orales aumenta. En el síndrome urémico en cambio, aumenta su fracción plasmática libre. Por un mecanismo no claramente determinado, los anticoagulantes orales aumentan la concentración plasmática de Antitrombina III.
Los cumarínicos se neutralizan en el SRE del hígado, y sus productos inactivos son eliminados por vía renal. Existen también diferencias individuales genéticas de sensibilidad a la droga, y por lo tanto las dosis deben ser ajustadas individualmente en cada paciente para mantener la anticoagulación en rangos terapéuticos (tiempo de protrombina entre 2 1/2 - 2 veces el control).
Los pacientes con daño hepático y estados nutricionales deficitarios son más sensibles a los cumarínicos.
Estos tienen interacciones con varias drogas, por diferentes mecanismos: interferencia con absorción digestiva; desplazamiento de unión plasmática con albúmina; aumento del catabolismo hepático; disminución de la disponibilidad externa de vitamina K; variaciones en los factores de coagulación. El uso asociado con aspirina o indometacina produce tendencia a sangrado por afectar éstas drogas directamente a la función plaquetaria.
El paciente con TAC oral ambulatorio por tiempo prolongado debe contar con una libreta especial de instrucciones que indique dosis, fechas de control, rangos de protrombinemia aconsejados, señales de peligro, medidas de emergencia, etc.

INDICACIONES

a) Profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa (ETV).
b) Tratamiento de la ETV "instalada".
c) Tromboembolismo arterial. Su utilidad para reducir la incidencia de la FTVP, de la embolia pulmonar y de la mortalidad de ésta última ha sido demostrada (1, 3, 6).
En las embolias arteriales de origen cardíaco (válvulas protésicas e infartos), son útiles en reducir la incidencia y la mortalidad; no lo son para reducir la incidencia de mortalidad por infarto o las recurrencias de éste. Tampoco se ha demostrado su utilidad en la prevención de los AVE.

COMPLICACIONES

Su complicación mayor es la hemorragia, siendo las contraindicaciones de su uso las mismas que para la heparina. En el embarazo del 1er. trimestre están formalmente prohibidos por la alta frecuencia de malformaciones del SNC que provocan en el feto. Manteniendo rangos terapéuticos de tiempo de protrombina no superiores a 2 veces el valor control, la incidencia de sangrados es inferior al 5 %.
En caso de hemorragia, deberá discontinuarse el medicamento y proceder a la administración de Vitamina K por vía parenteral, cuyo efecto tiene una latencia mínima de 24 horas. En casos críticos o urgentes se usará plasma fresco congelado.
Si es necesario operar al paciente que está con AC oral, éstos deben suspenderse 3 días antes de la cirugía. Si la premura del caso no permite espera, se controla el tiempo de protrombina y se usa plasma fresco. En el postoperatorio inmediato se usa heparina y se pasa a los AC orales después de 1 semana (con sobreposición de ambas drogas por 48 h).

OTRAS COMPLICACIONES

Alopecia, alergias, fiebres, náuseas, diarrea, necrosis de la piel (microtrombosis capilar asociada a déficit de proteínas C y S).

USO CLÍNICO DE LOS ANTICOAGULANTES ORALES

En EE.UU. el cumarínico de elección por su biodisponibilidad y estabilidad farmacodinámica es el "Warfarin" (derivado del 4 Hidroxycumarol), en tabletas de 10 y 5 mg. En nuestro país se utiliza el Aceno-coumarol (Neosintrom) de Ciba-Geigy, en tabletas de 4 mg.

DOSIS DE LOS ANTIPROTRÓMBICOS

Previo control de laboratorio, se inicia el esquema con 3 tabletas el primer día y 2 tabletas al 2º día. Se hace un nuevo control a las 48 horas y se ajusta la dosis.
Dada la gran variación de sensibilidad individual, las dosis de mantención pueden variar entre 0, 5 mg a 4 mg diarios.
Su uso combinado con la aspirina es peligroso, y las principales interacciones de los cumarínicos con una serie de drogas (2) se señalan en listado aparte (TABLA II).







































El antiprotrómbico se controla con el tiempo de protrombina, examen de gran variabilidad entre los diferentes laboratorios, por lo que debe exigirse el valor de referencia (INR). El rango terapéutico es de 2 veces el valor control o, expresado en porcentaje, entre 15 y 25 % de éste.


USO CLÍNICO DE LOS ANTICOAGULANTES ORALES

PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD TROMBO EMBÓLICA VENOSA

Pueden emplearse en la prevención primaria en pacientes de alto riesgo, o en forma de prevención secundaria para evitar la extensión del trombo y/o recurrencia de flebotrombosis y embolias.

USO TERAPÉUTICO

Para tratar en forma prolongada episodios tromboembólicos ya establecidos se utilizan después de 10 días de tratamiento con heparina y se mantienen por 3 meses, iniciándose 48-72 horas antes de suspender la heparina.


ANTITROMBÓTICOS O ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS

Estas drogas actúan deprimiendo la función plaquetaria. Se utilizan en la enfermedad arterial trombótica por cuánto es el "tapón plaquetario" el que forma la masa del trombo arterial (1, 6).
En la enfermedad trombótica venosa en cambio, las drogas de elección son aquellas que deprimen la síntesis (antagonistas de la vitamina K) o la función de los factores de la coagulación (heparina). Su efecto inhibidor, tanto de la capacidad de adhesividad plaquetaria a la pared vascular como de los trombocitos entre sí, ha sido debidamente demostrada (6).

DROGAS ANTITROMBÓTICAS O ANTIAGREGANTES

ASPIRINA

La aspirina actúa inhibiendo en forma irreversible la cicloxigenasa de las plaquetas y el endotelio vascular, enzima responsable de la conversión del ácido araquidónico a endoperóxido inestable.
En las plaquetas ésta acción significa la inhibición de la síntesis de tromboxano A2 y en la pared endotelial, el bloqueo de la síntesis de prostaciclina, ambas substancias estimuladoras de la agregación plaquetaria y de la liberación de ADP. Con el bloqueo de la enzima se dificulta el fenómeno de la agrupación de plaquetas, base del trombo plaquetario.













A pesar de tener un clearance plasmático corto (de horas), la aspirina deja un efecto irreversible sobre las plaquetas y el tiempo de sangría demora 7 días en normalizarse después de suspendido el medicamento.
La aspirina también inhibe la síntesis de Prostaciclina (PGI2) en el endotelio vascular, sustancia anti trombótica natural y que es la responsable del acortamiento de la vida de los trombocitos y de su poca adhesividad a la pared vascular, característica de los estados tromboembólicos. Lo anterior explica situaciones en que se presenta cierta refractariedad a la aspirina.
Los estudios (1, 6) para determinar el efecto profiláctico de la aspirina en la recurrencia del infarto del miocardio y del AVE trombótico no han sido concluyentes. Pareciera tener un efecto reductor de la incidencia del infarto miocárdico en hombres con angina inestable. También es de utilidad en la prevención de las crisis isquémicas transitorias cerebrales y AVE instalado.
En síntesis, la aspirina tiene indicación profiláctica en bajas dosis (0,325 a 1g x día) para prevenir: trombosis coronarias en casos de angina inestable y otros pacientes de riesgo, y las TIA cerebrales.

DIPIRIDAMOL (DPM)

Es un vasodilatador que, al igual que la aspirina, es capaz de prolongar la vida reducida de los trombocitos, fenómeno característico de los estados tromboembólicos.
Su efecto antiagregante plaquetario es mínimo y actuaría inhibiendo la enzima fosfodiesterasa, lo que resulta en la potenciación de la Prostaciclina (PGI2) de efecto inhibidor natural de la función plaquetaria.
El Dipiridamol se usa en dosis de 150-225 mg al día (tableta de 75 mg x 2-3 veces al día) en conjunto con anticoagulantes orales en la prevención de las embolias, en los pacientes valvulares protésicos, y con aspirina cuando se desea prolongar la vida reducida de las plaquetas circulantes en los estados tromboembólicos.

DEXTRAN (70 y 75).

Es un expandidor plasmático de uso exclusivamente endovenoso, que está constituido por polímeros parcialmente hidrolizados de la glucosa.

CARACTERÍSTICAS
a) Prolonga el tiempo de sangría.
b) Altera la función plaquetaria.
c) Interfiere con la polimerización de la fibrina.
d) Debe ser utilizado con cautela en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, edema pulmonar e insuficiencia renal, por su efecto incrementador de la presión osmótica coloidal del plasma.
e) Altera las reacciones de las pruebas cruzados de los grupos sanguíneos.

CONTRAINDICACIONES ABSOLUTAS
a) Anemia importante.
b) Trombocitopenia severa.
c) Hipofibrinogenemia.

EPECTOS SECUNDARIOS
a) Reacción de sensibilidad.
b) Hipotensión moderada.
Ha sido utilizado como alternativa profiláctica del tromboembolismo en pacientes quirúrgicos de riesgo.

TICLOPIDINA (TIENOPIRIDINA)

Altera directamente la membrana plaquetaria, sin producir ningún efecto sobre la síntesis de sus prostaglandinas.

CARACTERÍSTICAS
a) Inhibe la agregación plaquetaria.
b) Inhibe la secreción de substancias plaquetarias.
c) Disminuye el depósito de plaquetas y de la fibrina sobre las superficies artificiales (máquinas de CEC y hemodiálisis).
d) Prolonga el tiempo de sangría.
Su uso está siendo actualmente difundido en forma muy entusiasta.


OTRAS DROGAS

Varias substancias como la Sulfinpirazona, el Daxoziben, el Clofibrato y el clopidogrel, pese a sus efectos AAG in vitro, se mantienen aún en etapa experimental.


DROGAS TROMBOLÍTICAS O FIBRINOLÍTICAS.

El manejo de la obstrucción arterial aguda aparece como un desafío en muchos casos de obstrucciones arteriales o venosas cuando se trata de una trombosis y la simple extracción mecánica del coágulo, a diferencia de las embolias, no es capaz de resolver el problema. La cirugía de urgencia por otra parte tiene en éstos casos una mortalidad de hasta un 30%. Todo es más complejo aún tratándose de trombosis de injertos y de by pass. La terapia trombolítica ofrece una alternativa para éstos casos.
El mecanismo fibrinolítico natural del organismo es muy lento para la disolución del trombo intravascular. Con los agentes TL el mecanismo es activado de inmediato, y los coágulos son disgregados sin alterar la íntima de los vasos. Esta terapia es también un paso previo para las endoplastias.
Las drogas en uso son:
1) Streptokinasa (SK), StreptaseR de Hoechst. Origen: Se extrae del Streptococo; es una sustancia capaz de producir anticuerpos y alergias, y no es tromboespecífica. Su vida media se estima en aproximadamente 83 minutos.
2) Urokinasa (UK), UrokinR de Abbot, no antigénica y no tóxica, pero de costo elevado (6 veces el de la SK). Origen: Se obtiene por cultivo de células renales, y su vida media es de aproximadamente 16 minutos. Presenta una incidencia de complicación hemorrágica menor que la SK.
3) Activador del plasminógeno tisular ("Tissue plasminogen activator" o TPA), ActilyseR, Boehringer Ingelheim. Es un activador enzimático natural del plasminógeno y es sintetizado en el endotelio vascular. Es muy tromboespecífico.

MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS TROMBOLÍTICOS

La SK se combina con el proenzimo circulante inactivo plasminógeno (PG) en un complejo que activa a más PG en la enzima proteolítica plasmina (PM). La UK activa directamente al plasminógeno (1, 4, 6).
La PM tiene actividad proteolítica inespecífica, y degrada varios factores además de la fibrina, como fibrinógeno, protombina, factores V y VIII. Los agentes TL son capaces de activar tanto el PG circulante como el que se encuentre ligado al trombo.
La vía sistémica intravenosa requiere grandes cantidades de trombolíticos para superar las antiplasminas naturales circulantes, en forma tal que quede PM operacional a nivel del trombo. Esta exigencia acerca peligrosamente las dosis del trombolítico al límite de provocar coagulopatía de consumo, con el consiguiente alto riesgo de hemorragias, que resultan esperables hasta en el 38 % de los casos según algunas series citadas por Kapsch (en 6).
La infusión selectiva tiene la ventaja sobre la anterior, de actuar principalmente sobre el PG ligado al trombo, obviando así los inconvenientes previamente señalados.

USO CLINÍCO

El clásico estudio en EE.UU. a principios de los años 70 del National Heart and Lung Institute (5) comparando los agentes TL y la heparina en el tratamiento de la embolia pulmonar, concluyó que los TL eran muy superiores a la heparina en provocar la desaparición del émbolo, tanto en velocidad como en intensidad; en restituir el flujo pulmonar post obstructivo; en normalizar las presiones del lecho vascular pulmonar y en reducir al mínimo las secuelas post embólicas de compromiso funcional pulmonar, sin que se demostrara diferencia significativa de mortalidad entre ambas series.
Similarmente, un efecto protector mayor que el de la heparina en las trombosis venosas profundas, en relación con la incidencia de secuelas y la velocidad de resolución del trombo, fue demostrado por otros autores (4).
Por el alto costo y el riesgo de sangrado, en general no se han usado los trombolíticos en las FTV post operatorias inmediatas o FTV post parto en ausencia de embolia pulmonar.
Su empleo en las diversas obstrucciones trombóticas arteriales y de by pass por uso selectivo intraarterial requiere de dosis más bajas, y por lo tanto tiene menos complicaciones hemorrágicas. Además, es un procedimiento alternativo a la cirugía, y pueden asociarse ambos con resultados superiores al individual de cada uno de ellos (3).

INDICACIONES CLÍNICAS

Embolia pulmonar, FTVP alta reciente, obstrucción arterial aguda, trombosis de by pass, prótesis y venas, trombosis venosa retiniana, trombosis de catéteres i.v., trombosis de shunts y fístulas arteriovenosas, trombosis coronarias agudas.

CONTRAINDICACIONES
Su limitante son las complicaciones hemorrágicas, especialmente cerebrales.

CONTRAINDICACIONES ABSOLUTAS
AVE reciente (en los últimos 2 meses), hipertensión arterial severa, hemorragia digestiva activa, herida fresca o cirugía de envergadura reciente (10 días), presencia de coagulopatía, parto reciente (últimos 30 días).

CONTRAINDICACIONES RELATIVAS
Daño hepático grave, insuficiencia renal severa, antecedentes de hemorragia digestiva, uso reciente de drogas anticoagulantes orales o AAP (4 y 10 días respectivamente), los sitios de punciones arteriales o venosas recientes que deberán ser tratados con vendajes compresivos.
El uso de heparina debe separarse de los trombolíticos por un intervalo de 4 horas antes y después del uso de los agentes líticos, y con un tiempo de trombina no más de dos veces lo normal.

CONTROL

El uso de trombolíticos se monitorea mediante los test habituales de coagulación, siendo el más preciso el tiempo de trombina (que mide indirectamente el nivel plasmático del fibrinógeno). Este se debe repetir cada 8 horas, partiendo con niveles de referencia.
Además diariamente debe efectuarse un hemograma con recuento de plaquetas, y deben medirse la fibrinogenemia y los productos de degradación de la fibrina.
El tratamiento sistémico no debe hacer pasar el tiempo de trombina en más de 2 veces su valor control.
El uso con dosis bajas intraarteriales tiene la ventaja de no alterar el perfil de la coagulación o la fibrinogenemia en forma importante y, en todo caso, no se correlaciona con un aumento de la incidencia de hemorragias.
Si hay sangrado durante el tratamiento se suspende de inmediato el agente lítico, y se agrega plasma congelado fresco para aportar fibrinógeno circulante, mientras se hace el perfil de coagulación de laboratorio. Si hay problemas de hipervolemia se pueden usar crioprecipitados.

DOSIS DE LOS AGENTES TROMBOLÍTICOS

TRATAMIENTO SISTÉMICO:

- STREPTOKINASA (SK)

Se administran 250.000 u.i. intravenosas en 30' como dosis de ataque, siguiendo con 100.000 u.i./h hasta obtener la lisis del coágulo (generalmente ello requiere de 24 horas para la embolia pulmonar y 72 h para la FTVP).
El tratamiento con SK no debe repetirse hasta 6 meses después.

- UROKINASA (UK)
Se emplean 4.400 u/kg/h por vía intravenosa como dosis de ataque administrada en 10', seguidas por la infusión de 4.400 u/kg/h durante 12 a 24 horas.

TRATAMIENTO SELECTIVO CON BAJAS DOSIS

VIA INTRARTERIAL

La introducción del catéter intra arterial debe hacerse lejos de la zona obstruida para evitar la acción del TL cerca del sitio de la punción.
Con técnica de Seldinger se introduce el catéter intraarterial y se realiza una arteriografía convencional para apreciar el segmento trombosado y el lecho arterial distante. Luego se avanza la guía del catéter, introduciéndola en la masa del trombo.
Se inyecta SK, 5.000 u.i. x hora o UK 440 u.i. x hora con bomba de infusión, monitorizando su efecto con fluoroscopía hasta que se compruebe la lisis del coágulo o hasta completar las 72 horas.
Existe también un esquema de administración de dosis masiva del agente lítico en corto tiempo (3): UK 240.000 u.i. infundidas en 1 hora, continuando con 100.000 u.i. por hora hasta la lisis. La masa y la edad del trombo son determinantes en el éxito de su disolución.
Una vez disuelto el coágulo aparecerá en la arteriografía la lesión estenótica que causó la trombosis. Se debe proceder entonces a una angioplastía endoluminal para tratar dicha lesión. La alternativa es la cirugía reconstructiva precoz. Si la estenosis persiste habrá una pronta reoclusión trombótica.
Con los agentes trombolíticos cabe esperar una recanalización del vaso ocluido en el 50-70 % de los casos, siendo las complicaciones más frecuentes la perforación vascular que se ve en aproximadamente un 20 % de los casos y las hemorragias, en el 4 a 13 % de los tratamientos selectivos.
En general las hemorragias por tratamiento trombolítico sistémico llegan hasta el 38 % de los casos (3).

CONCLUSIONES

Todo tipo de obstrucción (embólica o trombótica) del árbol arterial es susceptible a la fibrinolisis, así como las trombosis de los by pass y los aneurismas trombosados.
Los tres agentes líticos tienen la misma eficacia. La SK, más barata, tiene mayor incidencia de hemorragias.
La permeabilidad del vaso a largo plazo dependerá en primer lugar de una adecuada corrección del defecto subyacente (estenosis, flap, etc.) que haya producido la trombosis.
El tiempo transcurrido desde la obstrucción determina el mayor o menor éxito del procedimiento, siendo el resultado óptimo en las trombos recientes. Actualmente, la trombólisis también se utiliza con buenos resultados en algunos trombos crónicos, aunque naturalmente con porcentajes de éxito inferiores.
Si la lesión estenótica no es corregida la retrombosis es segura, y si en una prótesis no se encuentra un defecto mecánico aparente, debe considerarse su reemplazo por vena.

COMPLICACIONES

Dependen del agente empleado. Para la SK la incidencia de sangrado es del 15 al 40 % por la activación sistémica del mecanismo fibrinolítico. Como indicador, es útil intentar que la fibrinogenemia no baje de 100 mg/dl.

TROMBÓLISIS INTRAOPERATORIA

INDICACIONES

1) Isquemia muy severa que no tolera espera de 12 - 48 hrs.
2) Problemas de acceso percutáneo: Aneurismas, obesidad, cicatrices.
3) Contraindicaciones de la trombólisis sistémica: Gran riesgo de hemorragia.
4) La tromboembolectomía con el catéter de Fogarty tiene un fracaso de 36 % (3), que se debe a la presencia de trombos residuales o coágulos inaccesibles. Este recurso es un complemento de la tromboembolectomía quirúrgica fracasada.

TÉCNICA

- Luego de extraer el máximo del trombo que sea posible con el balón, se introduce un catéter de irrigación hacia el vaso distal y se administra por su interior UK, 50.000-100.000 u.i. en 30' en un volumen reducido, controlando luego el vaso mediante un clamp proximal.
- Control angiográfico o angioscópico para apreciar la lisis de los coágulos. Se repite la infusión si es necesario (hasta 375.000 u.i.). La dosis total depende en definitiva de la masa del trombo y se puede repetir la embolectomía con balón si es necesario.
También se puede usar con igual finalidad SK, (20.000 u.i. - 250.000 u.i.).
- Se anticoagula con heparina después de terminado el procedimiento.

RESULTADOS

Es posible obtener éxito (con SK o UK) en más del 80 % de los casos donde hubo fracaso de tromboembolectomía con balón.

COMPLICACIONES

Hemorragias, especialmente esperables cuando se emplea SK (hasta en el 39 % de los casos, según diferentes autores citados por Lawrence) (3).

ESTRATEGIA DE MANEJO DE DROGAS ANTICOAGULANTES EN LOS CUADROS CLÍNICOS MÁS USUALES

Finalmente describiremos algunas situaciones frecuentes con las que se encuentra el cirujano vascular y que requieren del uso de drogas que interfieren con la hemostasis.


TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA DE LAS EXTREMIDADES.

PROFILAXIS

Debe hacerse en todo paciente perteneciente al grupo de riesgo.
Se hace con heparina por vía subcutánea, en bajas dosis: 5.000 u.i. c/ 8 ó c/12 h, durante el período que se estime necesario.
En caso de pacientes ambulatorios y en quiénes lo requieren por períodos largos, pueden utilizarse alternativamente los anticoagulantes orales.

USO TERAPÉUTICO

En una trombosis venosa ya instalada, se utiliza el esquema clásico de la heparina intravenosa durante 10 a 14 días, idealmente con hospitalización del paciente.
La heparina se puede usar de modo continuo o fraccionado, prefiriéndose en la actualidad el primero. Iniciado el tratamiento heparínico se debe iniciar el esquema de TAC oral, con los controles habituales de laboratorio ya señalados.
Cuando una flebotrombosis es alta (iliofemoral), masiva y tiene menos de 8 días de evolución, existe indicación de trombólisis sistémica; para ella se puede utilizar cualquiera de los tres agentes señalados, controlando la evolución de la lisis del trombo con ecodoppler 3 horas después de terminado el tratamiento.
Se suele emplear heparina por 10 días, continuando con TAC oral por los 3-6 meses habituales. (Resulta exitoso en el 50 % de los casos, con secuelas de SPF en + 25 % de los casos).

EMBOLIA PULMONAR

Se maneja con el mismo criterio que la FTVP alta masiva.
Si hay contraindicaciones formales para el uso sistémico de trombolíticos en una situación con embolismo pulmonar repetido, debe plantearse la interrupción mecánica del flujo de la cava inferior y la heparinización del paciente.

OBSTRUCCIÓN ARTERIAL AGUDA DE LAS EXTREMIDADES

POR EMBOLIA

Se plantea el uso selectivo de TL intraarterial cuando ha fracasado la extracción con balón de Fogarty.

POR TROMBOSIS

Se usan TL especialmente en las trombosis agudas y también en las de evolución más larga (3) por vía selectiva. El siguiente árbol de decisiones se aplica para el manejo (Figura 3).



Figura 3. Manejo de la isquemia aguda de extremidades (Adaptado de Lawrence)







Se prefiere la vía sistémica o intraarterial en los casos de trombosis con isquemia moderada, ya que la severa requiere de cirugía urgente.

PREVENCION DE TROMBOSIS CORONARIA Y DE CRISIS ISQUÉMICAS CEREBRALES EN GRUPOS DE RIESGO

Se utiliza preferentemente aspirina (0,325 a 0,500g al día), sola o con Dipiridamol (75 mg 2-3 veces al día). Su efectividad en la profilaxis de la isquemia crónica de las extremidades no ha sido demostrada.


BIBLIOGRAFÍA

1.- Goodman and Gilman´s. The Pharmacological basis of therapeutics. 7th edition. New York, Mac Millan Publishing Co., 1985., Cap. 58. pp: 1338-59.
2.- Hirsh, Jack. Oral anticoagulant drugs. N. Engl. J. Med. 1991; 324: 1865-75.
3.- Lawrence, P.F., and Goodman, GR. Thrombolytic Therapy. Surg. Clin. of N. A., 1992; 72: 899-918.
4.- Sasahara, AA. et als. Approach to the patient With Venous Thromboembolism. Hematol. Oncol. Clin. of N. A.;1992; 6:1141-59.
5.- Urokinase - Streptokinase - Pulmonary Embolism trial. Phase 2 results. J.A.M.A., 1974; 229:1606.
6.- Wilson SE, et als. Vascular Surgery, principles and practice. New York; Mc Graw - Hill, 1987, Cap 16-A pp: 231-40; Cap. 16B: 241-52; Cap. 16C pp: 253-60, Cap. 16D pp: 261-63.

1 comentario:

Anónimo dijo...

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