CONSENSO CHILENO SOBRE PROFILAXIS DEL TROMBOEMBOLISMO VENOSO

COORDINADORES: Cirugía General: Dr. Ismael Pizarro Martínez, Coordinador Traumatología: Dr. Oscar Eugenín León Departamento Cirugía Vascular: Drs. José Mebold Portales, Osvaldo Rodríguez Oliveri, Raúl Poblete Silva.

PARTICIPANTES: Drs. Marco Antonio Bustamante Zamorano, Patricio Burdiles, Carlos Carvajal Hafemann, Eugenio Canessa Be, Atila Csendes J., Federico Liendo Palma, Mario Portilla Flores, Mario Reyes Villaseca, Hugo Rojas González.
(Publicado Rev Chilena de Cirugía 1999, Suppl, A. Yuri Ed.)


1.- INTRODUCCIÓN

La embolia pulmonar (EP) es la causa de muerte más frecuente en pacientes hospitalizados en USA y Europa1. Esto adquiere mayor relevancia si consideramos que es una complicación prevenible de la trombosis venosa profunda (TVP) y, por lo tanto, es una causa de muerte evitable. En Chile no disponemos de cifras sobre prevalencia hospitalaria de TVP o tromboembolismo pulmonar (TEP). Sin embargo, un trabajo en desarrollo en el Hospital del Salvador revela que de 1.510 autopsias revisadas, en 99 la causa de muerte fue una EP. Esto equivale a un 6,5%, cifra bastante alta en comparación con publicaciones extranjeras2.
A fines de junio de 1999 se efectuó una encuesta sobre uso de profilaxis tromboembólica entre cirujanos generales de la Región Metropolitana. Los resultados indicaron una gran diversidad de criterios en cuanto a prevención, siendo la impresión final que la tromboprofilaxis es un método subutilizado, pese a la abundante literatura existente y los numerosos fármacos disponibles.
La EP es la complicación inmediata de la trombosis venosa. Igualmente grave como problema de Salud Pública es la complicación alejada, el síndrome post-trombótico. Se ha estimado que un 50% de las TVP presentan este síndrome entre 1 a 8 años después del episodio inicial, acompañado frecuentemente de úlceras venosas. La prevalencia de ulceración venosa en la población general se calcula en 200 por 100.000, aunque no se sabe con certeza qué porcentaje de ellas es de origen post-trombótico3.
La Sociedad de Cirujanos de Chile, preocupada por este problema, encargó a su Departamento de Cirugía Vascular organizar un Consenso sobre medidas preventivas en conjunto con las Sociedades de Anestesiología y Traumatología. El presente documento resume las conclusiones alcanzadas.

2.- CLÍNICA Y LABORATORIO

La TVP suele comenzar en los lagos venosos profundos del soleo o en las venas tibiales. Alrededor de un 30% de estas TVP distales se extienden sobre la rodilla, pasando a ser proximales. Si bien aproximadamente un 6% de las TVP distales embolizan al territorio pulmonar, estos émbolos son pequeños y rara vez causan síntomas. Diferente es el caso de las TVP proximales (femoropoplíteas o iliofemorales), en que la frecuencia de embolización alcanza el 50%, con un 2% de mortalidad. La sintomatología depende del tamaño y localización del émbolo, e igualmente del estado fisiológico del paciente. Personas debilitadas, con poca reserva cardiopulmonar, presentarán síntomas incluso con trombos pequeños mientras que personas sanas pueden soportar trombos importantes con poca o ninguna sintomatología. La TVP es clínicamente silenciosa en la mayoría de los casos, incluso cuando el trombo es proximal, pero la embolización es enteramente independiente de la presencia de síntomas. Con frecuencia el primer síntoma suele ser la embolia y cuando ésta es fatal, el deceso se produce dentro de las primeras dos horas en el 80% de los casos4. Obviamente en estos casos no hay tiempo para ningún tratamiento. En consecuencia, el enfoque de la EP debe estar centrado fundamentalmente en la prevención de la TVP, tanto proximal como distal.
Cuando la TVP es sintomática, generalmente su diagnóstico se corrobora con métodos ultrasonográficos como el Ecodoppler o Doppler color, que demuestran incompresibilidad de los vasos venosos. Otro método no invasivo es la pletismografía (por aire o impedancia), que demuestra prolongación del tiempo de vaciamiento venoso máximo de la extremidad por la oclusión de los tractos de salida.
Pero cuando es asintomática, como ocurre en la mayoría de los casos, estos exámenes tienen alto porcentaje de falsos negativos. Igualmente baja la sensibilidad de estos métodos en las TVP distales. También se dispone de determinación sanguínea de productos de degradación de la fibrina, como el dímero D. Pese a la exactitud de la detección, es un examen con alto porcentaje de falsos positivos, ya que no discrimina frente a hematomas, lisis postquirúrgica de tejidos, contusiones, etcétera. La contraparte es que no tiene falsos negativos. Por lo tanto, con un resultado negativo se puede asegurar que no hay trombosis5. Finalmente, el método más seguro de diagnóstico es la flebografía, pero su carácter de invasivo hace desaconsejable su uso salvo casos de excepción.
Cuando hay sospecha clínica de TEP, el examen más usado es la cintigrafía de ventilación/ perfusión pulmonar que, correlacionada con la clínica, ofrece sobre 90% de seguridad. Únicamente la arteriografía pulmonar tiene mayor exactitud, pero es invasiva y pocos de nuestros hospitales están equipados para ofrecerla. El ECG suele ser normal, pero en un cierto porcentaje presenta sobrecarga derecha. La radiografía de tórax debe pedirse, pero más bien para descartar otra patología en el diagnóstico diferencial y para evaluar adecuadamente la cintigrafía. Recientemente se ha incorporado la tomografía axial computada helicoidal como apoyo diagnóstico (TAC helicoidal).

3.- FACTORES DE RIESGO DEL HUÉSPED

Sucesivos Consensos Internacionales han identificado los siguientes factores de riesgo que favorecen el depósito de fibrina dentro de las venas.
A. Generales
• Edad - mayor de 40 años
• Obesidad
• Trauma
• Cirugía
• Inmovilización de extremidades o parálisis
• Catéter venoso central
• Infarto agudo del miocardio
• Insuficiencia cardiaca congestiva
• Várices
• Antecedentes de trombosis venosa
B. Trombofilia adquirida o secundaria
• Cáncer
• Trastornos mieloproliferativos
• Trombocitopenia por heparina
• Síndrome nefrótico
• Coagulación intravascular diseminada
• Contraceptivos orales
• Síndrome antifosfolípido (anticoagulante lúpico/anticardiolipina)
• Embarazo/estado post parto
• Hemoglobinuria paroxística nocturna
• Quimioterapia
• Enteritis regional
• Tromboangeítis obliterante (Enfermedad de Leo Buerger)
• Síndrome de Behcet
C. Trombofilia primaria o familiar
• Déficit de antitrombina III
• Déficit de proteína C
• Déficit de proteína S
• Resistencia a la proteína C activada (presencia de Factor V de Leyden)
• Disfibrinogenemia
• Hipoplasminogenemia
• Hiperhomocisteinemia
El riesgo de TVP es proporcionalmente mayor cuando se acumulan varios factores, como ocurre en pacientes añosos sometidos a cirugía y con largos períodos de inmovilización en la convalecencia. Igualmente en las personas que presenten estados de hipercoagulabilidad (trombofilias). Así se define a una predisposición congénita o adquirida para trombosis: déficit de antitrombina III, proteínas C o S, resistencia a la proteína C activada, o las personas sometidas a terapia de reemplazo estrogénico. Todas ellas están en grave riesgo al ser sometidas a cirugía sin tromboprofilaxis. En el infarto agudo del miocardio (IAM) o insuficiencia cardíaca congestiva, especialmente en presencia de fibrilación auricular, además del riesgo de trombosis se agrega la posibilidad de trombos intracavitarios, susceptibles de ocasionar embolias en cualquier territorio por vía arterial. En estos casos la recomendación es pasar de inmediato a un tratamiento anticoagulante con heparina. Los catéteres centrales para terapias endovenosas prolongadas se asocian a un riesgo definido de trombosis con EP. Por ello deben protegerse con profilaxis. Las parálisis de extremidades de origen neurológico se asocian a un alto riesgo de TVP y EP, por lo que la prevención farmacológica o mecánica es mandatoria.
3.1.- Factores de riesgo agregados
• Tipo y Técnica quirúrgica
• Tiempo quirúrgico ( de 45 minutos)
• Anestesia
• Inmovilidad
La historia natural de estos pacientes sin prevención, seguida en estudios de prevalencia de TVP, EP asintomática, sintomática y fatal, llevó a clasificar los pacientes en grupos de riesgo bajo, moderado, alto y muy alto para presentar tromboembolismo postoperatorio (Tabla 1).





















4.- PROFILAXIS
Establecida la necesidad de efectuar profilaxis para impedir la aparición de la TVP con sus complicaciones inmediatas y alejadas, debemos revisar los métodos de que disponemos para realizarla.
Estrategias para profilaxis
a) Primaría.- Se refiere a tratar todos los pacientes en riesgo con métodos no farmacológicos y farmacológicos, en orden de complejidad creciente según la categoría del riesgo.
b) Secundaría.- Supone realizar una pesquisa dentro de los pacientes en riesgo mediante exámenes adecuados para detectar la TVP y efectuar entonces el tratamiento completo de la afección. Desgraciadamente, los métodos no invasivos como el Ecodoppler, Doppler color venoso, neumopletísmografía o pletismografía por impedancia, no son hoy suficientemente sensibles para diagnosticar TVP asintomáticas, tanto distales como proximales. La determinación del dímero D en el plasma sólo sirve para descartar trombosis venosa (TV) cuando es negativo. El método invasivo más seguro es la flebografía, pero el costo y la presencia de un pequeño porcentaje de complicaciones contraindica su uso masivo. Existe consenso en emplear la estrategia primaria.

Métodos no farmacológicos o mecánicos.
a) Ambulación precoz.
b) Posición de Trendelenburg.
c) Compresión elástica.
d) Compresión neumática intermitente (CNI).
e) Filtros de cava.

a) La deambulación y kinesoterapia precoz son medidas simples y excelentes para ayudar al retorno venoso. Estas se deben adoptar siempre que las condiciones del enfermo lo permitan.
b) La elevación de los pies de la cama en 15 grados, disminuye de 15% a un 20% la incidencia de TVP.
c) La compresión elástica mediante vendas o medias de compresión graduada largas hasta el muslo, en forma permanente o alternada, se debe mantener hasta la deambulación total o hasta la desaparición de riesgo de TVP.
d) La CNI es un muy buen método profiláctico al igual que la compresión o impulso podálico. Están indicadas principalmente cuando existe riesgo de sangrado o en paciente con sangrado activo, como en neurocirugía donde el riesgo de sangrado mínimo puede complicar la zona operada.
Los métodos mecánicos están indicados en pacientes a los cuales no se les puede realizar tratamiento anticoagulante por diversas razones: politraumatizados, cirugía ortopédica de cadera y rodilla u otros, y en todos los enfermos solos o combinados a métodos farmacológicos.
e) El filtro de cava es, sin duda, el único dispositivo que puede colocarse en dicho órgano hoy en día con carácter de profilaxis en caso de EP con contraindicación absoluta o relativa de anticoagulación (sangrado activo, fracaso de TAC, trombosis paradojal, etcétera) No parece prudente usarlo en estos casos sin que haya ocurrido al menos un episodio de EP, ya que la CNI de miembros inferiores es igualmente efectiva. La excepción sería un paciente sangrando activamente y con politraumatismo de extremidades inferiores que impida usar CNI6.

Métodos farmacológicos
a) Heparina no fraccionada (HNF)
- a dosis baja fija
- a dosis ajustada
b) Heparina de bajo peso molecular o fraccionada (HBPM)
- a dosis baja (fija)
- a dosis alta (fija)
c) Anticoagulantes orales
- Dosis de baja intensidad
- Dosis combinadas
- Minidosis
d) Dextrán 70
e) Acido acetilsalicílico

a) La heparína no fraccionada (HNF). Actúa en la cascada de la coagulación potenciando 1.000 veces el efecto de la antitrombina III, que inhibe los factores II a (trombina), Xa, XI a y XII a. Su peso molecular oscila alrededor de 40.000 daltons y al ser administrada a un paciente es captada en parte por las proteínas plasmáticas, por las células endoteliales y por el trombo mismo, disminuyendo su biodisponibilidad para la anticoagulación. Eso explica la dificultad para obtener una respuesta anticoagulante pareja, incluso con terapia endovenosa. Para ello es menester una monitorización permanente de laboratorio, usando el TTPK o TTPA. Esta irregularidad se acentúa más aún si se usa subcutánea (se), debido a su mala absorción por esta vía.
La heparina en dosis baja sc es efectiva como preventiva de TVP en pacientes con riesgo moderado, pero este beneficio disminuye en los casos con riesgo alto y muy alto. En éstos, como reacción al trauma quirúrgico, aumentan ciertas proteínas plasmáticas (reactores de la fase aguda) y también su unión inespecífica con la heparina, reduciendo su disponibilidad para anticoagulación7. Por esta razón se ha diseñado un método alternativo de dosis ajustadas que consiste en partir con 3.500 U se de heparina no fraccionada y determinar las dosis siguientes según el TTPK, tratando de mantenerlo en el rango normal superior. Sin duda que el método es efectivo, pero obliga a un control de laboratorio muy frecuente y engorroso.
El uso de heparina no fraccionada en bajas dosis, aunque efectivo para reducir el riesgo de TVP, está asociado a un porcentaje pequeño de trombocitopenia. Cuando ésta es de tipo inmunológico, adquiere altísima gravedad por complicarse con trombosis múltiples de muy difícil manejo. La otra desventaja corresponde a una mayor tendencia a la presentación de hematomas en la herida operatoria (Tabla 2).

















b) Las heparinas fraccionadas o de bajo peso molecular (HBPM). Estas heparinas que han aparecido hace pocos años, se obtienen mediante depolimerización química o enzimática de la heparina no fraccionada. Su peso molecular en promedio alcanza 5.000 a 6.000 daltons, que corresponde a un pentasacárido que se une al factor Xa. Su absorción por vía subcutánea es casi completa y, al no unirse a otras proteínas plasmáticas, hace que su respuesta en la coagulación sea enteramente predecible, eliminando la necesidad de controles de laboratorio para ajustes de dosis. Tiene mayor vida media que la heparina no fraccionada y produce menos sangrado en la herida operatoria 8-9.
La dosificación es diferente para cada una de ellas, debido a las diversas modalidades de su proceso de obtención, el que es informado en cada caso por el fabricante. Hasta el momento no hay trabajos en la literatura que comparen las HBPM entre sí, pero un número importante de ellos se refieren a la enoxaparina v/s otros anticoagulantes.
En USA, la FDA ha aprobado el uso de las heparinas fraccionadas sólo para profilaxis de TEP. Su característica de impedir principalmente la formación de trombos en los vasos y no el depósito de fibrina en las soluciones de continuidad de ellos, no precisando controles de laboratorio, permite el tratamiento ambulatorio de estos pacientes. Igualmente se reportan terapias ambulatorias con HBPM en TVP proximales y distales con buen éxito10. En nuestro medio, ha conspirado contra su uso más extendido el alto costo de estos fármacos, aproximadamente 10 veces mayor que el de la heparina no fraccionada. Sin embargo, si pensamos en el ahorro de hospitalización y laboratorio, puede que un estudio de costos bien realizado señale ventajas para las HBPM11-15.
En cuanto al uso de HBPM en esquemas profilácticos y su interacción con la anestesia regional, se consideraron las recomendaciones europeas3 y de la ASRA12. Se han reportado en la literatura casos de hematomas intraespinales en anestesias regionales luego de usar HBPM. Si bien la incidencia de esta complicación en Europa y USA revela cifras muy diferentes (1:2.000.000 v/s 1:9.000 respectivamente) ello se explicaría por la mayor dosis diaria profiláctica recomendada en USA. El intervalo recomendado entre la dosis de HBPM y la realización de una anestesia regional (de preferencia espinal) es de 12 h. La siguiente dosis de HBPM no debe ser iniciada hasta al menos 4 h después de la punción. Si dicha punción o la instalación del catéter son traumáticas el inicio de la terapia debe retardarse 24 h. El retiro de un catéter peridural o espinal debe efectuarse luego de un intervalo de no menos de 12 h desde la última dosis de HBPM.
La incidencia de trombocitopenia asociada al uso de HBPM es muy baja en comparación con la heparina no fraccionada13. Sin embargo, por el hecho de existir este riesgo no puede recomendarse el cambiar a HBPM cuando el recuento plaquetario baja a menos del 50% del valor inicial en el curso de terapia con heparina estándar.
c) La terapia anticoagulante oral (TAC oral). Esta terapia se efectúa con derivados cumarínicos como son el acenocumarol (Neo Sintrom) en tabletas de 4 mg y la warfarina sódica (Coumadin), tabletas de 2,5 y 5 mg. Estos fármacos antagonizan la acción de la vit K y, por lo tanto, la síntesis de los factores que intervienen en la cascada de la coagulación, en particular el II (Pro-trombina), VIl, IX, X y las proteínas C y S.
También bloquean la g-carboxilación de ciertas moléculas del ácido glutámico situadas en la extremidad distal de todos estos factores, impidiendo su unión con el Ca++, indispensable para iniciar la coagulación. La acción de los anticoagulantes orales se mide mediante la prolongación del tiempo de protrombina (TP). Para efectuar este examen se requiere tromboplastina, derivada de tejidos tales como pulmón, cerebro de conejo o bovinos, lo que hace variar en alguna medida los resultados. Para estandarizar el método, la OMS creó un índice de sensibilidad internacional (ISI).EI control del tratamiento se efectúa mediante el denominado INR (Razón Normalizada Internacional), que relaciona en forma logarítmica el tiempo de protrombina del paciente con el TP del control normal elevado a ISI.

INR=(TPxP/TPxN) ISI

Es una medida del tratamiento, de modo que lo habitual es que sea superior a 1 y deseable entre 2 a 3. Pese a que la absorción de los anticoagulantes orales por vía digestiva es completa y los niveles plasmáticos máximos se alcanzan entre 1 a 3 h, la prolongación del TP ocurre recién entre las 36 a 72 h después de administrar la dosis inicial, debido a que deben agotarse primero los factores circulantes ya formados. En consecuencia, si se administra TAC oral horas antes o inmediatamente después del acto quirúrgico, la protección contra la TVP, esto es un INR entre 2,0 a 3,0, se establecerá recién al segundo o tercer día postoperatorio. Si decidiéramos iniciar 3 días antes una TAC oral completa, nos llevaría a un sangrado excesivo operatorio. Para obviar ambas dificultades se han creado otras modalidades como las terapias combinadas y las de minidosis, que son efectivas en pacientes de alto y muy alto riesgo que por alguna razón no puedan recibir heparina o HBPM para profilaxis (Tabla 2)14.
d) Antiagregantes plaquetarios. El Dextrán 70 es un polisacárido con peso molecular de 70000 daltons, de uso endovenoso, que es menos efectivo que la heparina no fraccionada en minidosis para prevenir el TEP. Por su carácter de expansor del plasma, debe usarse con precauciones en pacientes cardiópatas o con baja reserva renal, para evitar sobrecargas agudas del ventrículo derecho. También suele inducir reacciones anafilácticas, que pueden mitigarse con uso de haptenos antes de la infusión.
e) Acido Acetil Salicílico. Hay fuerte controversia en la literatura estudiada sobre la real utilidad de la aspirina como agente preventivo del TEP (igual ocurre con la ticlopidina, dipiridamol y clopidogrel). Hay estudios colaborativos que demuestran su eficacia mientras que otros lo niegan. En estas circunstancias recomendamos no usarla, considerando el amplio arsenal farmacológico y no farmacológico preventivo de que hoy se dispone15.
Duración de la Profilaxis
Sobre la duración de la profilaxis en cirugía general, no existen estudios prospectivos randomizados sobre el inicio en el pre o postoperatorio. Según las condiciones del enfermo, y si hay riesgo de inmovilidad, se debe iniciar cuando comience ésta. Se acepta que la profilaxis, en cirugía general, debe durar hasta que el paciente esté plenamente ambulatorio, habitualmente entre 7 a 10 días16-17.

5.- PROFILAXIS EN CIRUGÍA GENERAL
La revisión de publicaciones recientes y los Consensos Internacionales sobre prevención del tromboembolismo venoso permiten formular las siguientes recomendaciones sobre profilaxis según grupos de riesgo (Tabla 3).










a) Bajo riesgo: en pacientes menores de 40 años, sin factores de riesgo clínico sometidos a cirugía menor, no hay evidencias que hagan necesaria otra prevención que una ambulación precoz. Por extrapolación con los de riesgo moderado podría agregarse vendas o medias elásticas de compresión graduada largas hasta muslos.
b) Riesgo moderado: pacientes mayores de 40 años sin factores de riesgo clínico o menores de 40 años con factores, sometidos a cirugía mayor, deben ser protegidos con profilaxis farmacológica o no farmacológica. Han demostrado utilidad en reducción de TEP fatal la heparina en dosis fija, las heparinas fraccionadas y el Dextrán 70. Como alternativa puede usarse la CNI hasta la ambulación del paciente, la compresión elástica graduada o una combinación de ambas.
c) Riesgo alto: pacientes sobre 40 años con factores de riesgo clínico o sobre 60 años sin factores, sometidos a cirugía mayor, deben recibir heparina no fraccionada en dosis baja o heparina fraccionada en la dosis más alta. En casos especiales, como tendencia a hematomas o infecciones en herida operatoria, puede usarse CNI como alternativa.
d) Riesgo muy alto: pacientes mayores de 60 años con antecedentes de TVP previo, cáncer, cirugía ortopédica de miembros inferiores, trauma, fractura de cadera, lesión medular o AVE, debe usarse heparina en dosis baja o heparina fraccionada, combinada con CNI. En pacientes seleccionados, la alternativa es TAC oral peri-operatorio, manteniendo el INR entre 2,0-3,017.

6.- PROFILAXIS EN TRAUMATOLOGÍA
La traumatología tiene características que la distinguen de la cirugía general en relación a la incidencia de TVP y TEP. Mientras en cirugía general la primera alcanza alrededor de un 19%, esta cifra se duplica en los pacientes sometidos a cirugía traumatológica. Si bien es cierto que los factores de riesgo generales y las trombofilias, primarias o secundarias, son válidas para ambas especialidades, existen factores de riesgo específicos en traumatología y ortopedia que la afectan gravemente.

FACTORES DE RIESGO TRAUMATOLÓGICOS
• Inmovilidad (tiempo de reposo)
• Tipo de cirugía ortopédica
• Trauma mayor
• Técnica quirúrgica
• Técnica anestésica

A. Inmovilidad (tiempo de reposo)
Warlow y cols, en 195118, en pacientes hemipléjicos informan una incidencia de un 60% de TVP en la extremidad afectada y de sólo un 7% en la extremidad sana. Gibbs y cols, en 195719, en un estudio de autopsias, encuentran una incidencia de un 15% de TVP en los pacientes que habían estado en cama menos de 7 días, en comparación con un 80% cuando el reposo fue mayor de una semana. Hefley y cols, en 199620, investigando fracturas de cadera mediante flebografía, encontraron una incidencia de TVP de un 6% a las 48 h de producida la fractura, ascendiendo a un 54% después de 10 días.

B. Tipo de cirugía ortopédica
Clagett y cols.21 realizaron en 1995 una revisión de trabajos en lengua inglesa que utilizaron flebografía para investigar TVP, método considerado hasta hoy como el patrón dorado diagnóstico de esta afección. Encontraron diferentes incidencias de TVP y TEP según el tipo de cirugía empleada, a pesar de la técnica quirúrgica depurada y la movilización precoz de los pacientes.










Bergqvist y cols.8 encuentran que en un 68% la TVP corresponde al lado operado, en el 42% es bilateral y en el 8% es contralateral, reforzando el hecho que existen en traumatología ciertas operaciones que se acompañan de altas tasas de TVP y su temible complicación, el TEP.

C. Trauma mayor
Geerts y cois, en 199422, en pacientes con un Injury Severity Score mayor o igual a 9, usando
flebografía como medio diagnóstico, encontraron la siguiente incidencia de TVP según la región más afectada: cráneo 54%, columna 62%, fractura de pelvis 61%, fractura femoral 80%, fractura de tibia 77%. Sin duda la intensidad del trauma es directamente proporcional a la complicación trombótica.

D. Técnica quirúrgica
Stamatakis y cols, en 197723 demostraron mediante flebografía en recambio totales de cadera que la luxación de ella produce una deformación local de la vena, con la consiguiente disminución del flujo sanguíneo. Binns y cols, en 199024, también por flebografía en cadáveres, demostraron que la maniobra de flexión y adducción produce una obstrucción del flujo venoso. Lo mismo ocurre con la rotación femoral interna, que pinza la vena entre el pubis y el fémur. Ambas maniobras son empleadas de rutina en los recambios totales de cadera. La maniobra de luxación y reducción de la cadera produce un acortamiento y elongación de las venas femorales, ocasionando una oclusión intermitente del flujo venoso. Gallus y cols, en 197625, describen una mayor incidencia de TVP en el abordaje anterior tipo Charnley (40%), en comparación al póstero lateral (9%), en los recambios totales de cadera.
Ereth26, Duwelius27, y Morawa28, demostraron mediante ecocardiografía transesofágica que en el momento de la luxación de la cadera y en el rimado intramedular del fémur, tanto en los recambios totales de cadera como de rodilla, ocurre una lluvia de diminutos émbolos que ocasionan una micro embolización pulmonar.

E. Técnica anestésica
Wille-Jorgensen reportó en 1989 que el uso de anestesia general tiene una mayor incidencia de TVP y de TEP, de 31% y 9%, comparando con iguales pacientes sometidos a anestesia regional, presentando un 9% y 3% respectivamente29.

7. RECOMENDACIONES DE PROFILAXIS

Trauma
Se recomienda profilaxis desde el ingreso. Profilaxis no farmacológica
- CEG (Medias o vendas elásticas) hasta el muslo. Profilaxis farmacológica
- HBPM - enoxaparina sódica -40 mg c /24 h se.
- Heparina no fraccionada- 5.000 U c/12 h se.
Este esquema debe mantenerse durante la hospitalización o hasta que el paciente haya retornado a su nivel de riesgo basal.
Si existe contraindicación médica para la profilaxis farmacológica (sangrados, contusiones, cirugía oftalmológica, neuroquirúrgica de cráneo, etc.) debe recomendarse la colocación de un filtro de Greenfield por bajo las venas renales6.

Cirugía de Cadera y Pelvis
Alto riesgo
Profilaxis no farmacológica
- CEG incluyendo el muslo. CNI (compresión neumática intermitente). Uso combinado con la farmacológica. Profilaxis farmacológica
Debe administrarse desde el ingreso en traumatismos. En cirugía electiva, desde las 12 horas preoperatorias. Se recomienda:
- HBPM- enoxaparina sódica 40 mg c/24 h se.
- Heparina no fraccionada - 5.000 U c/12 h se.
Este esquema debe mantenerse durante la hospitalización o hasta que el paciente haya retornado a su nivel de riesgo basal. Autores franceses han demostrado que el riesgo de trombosis persiste por lo menos 1 mes después de este tipo de cirugía30. Se recomienda fuertemente que en artroplastias primarias o revisiones se mantenga la profilaxis por 35 días.

Fractura de hueso patológico
Alto riesgo
Profilaxis no farmacológica
- CEG incluyendo el muslo Profilaxis farmacológica Administrar desde el ingreso:
- HBPM- enoxaparina sódica 40 mg c/24 h se.
- Heparina no fraccionada -5.000 U c/12 h se.

Este esquema debe mantenerse durante la hospitalización o hasta que se haya retornado al nivel de riesgo basal.

Traumatismo del raquis con lesión medular
Alto riesgo
Profilaxis no farmacológica
- CEG incluyendo el muslo. CNI combinada. Profilaxis farmacológica. Administrar desde el ingreso.
- HBPM- enoxaparina sódica 40 mg c/24 h se.
- Heparina no fraccionada 5.000 U c/12 h se.
Este esquema debe mantenerse durante la hospitalización o hasta que se retorne al nivel de riesgo basal.

Manguito de isquemia
Debe considerarse que la manipulación de los tejidos osteomusculares libera tromboplastina tisular e inhibe otros factores de anticoagulación, como la antitrombina III y el plasminógeno, lo que favorece la trombosis. Se recomienda por tal motivo que la profilaxis sea efectuada antes del uso del manguito de isquemia, con niveles plasmáticos útiles de anticoagulante previos a la compresión16.

TAC oral
En la práctica el uso de anticoagulantes orales tipo cumarínicos (Neo Sintrom) y warfarínicos (Coumadin), por tener una latencia entre 48 y 96h respectivamente para obtener un efecto antitrombótico útil (INR entre 2 y 3), no se recomiendan en patología traumática de la especialidad. Al no tenerse efecto antitrombótico en ese lapso, se arriesga la aparición de TVP y el TEP. En cirugía ortopédica electiva, en cambio, el TAC oral se asocia a una leve mayor tendencia al hematoma en las heridas operatorias, siendo, sin embargo, un excelente preventivo de las trombosis. Puede usarse antes o inmediatamente después de la cirugía, manteniendo el INR entre 2,0 y 3,0.

HBPM
Las HBPM parecen ser lo más cercano al agente protector ideal, de modo que la recomendación es usarlas en primer lugar, 12 a 24 h después de la cirugía. Se las puede combinar con CEG más CNI18-19. Su dosificación, en dosis únicas diarias, es la siguiente:
- Enoxaparina (Clexane) 0, 5 mg/kg peso.
- Nandroparina (Fraxiparine) 0, 05 mi/cada 10 kg de peso.
- Dalteparina sódica (Fragmin) 50 U por kg peso.

REFERENCIAS

1.- Anderson F, Wheeler H, Goldberg R. A population based perspectiva of the Hospital incidence and case fatality rales of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Arch Intern Med 1991; 151: 933-8.
2.- Rubinstein I, Murray D, Hoffstein V. Fatal pulmonary emboli in hospitalized patlents. Arch Intern Med 1988; 148; 1425-6.
3.- European Consensus Statement. Prevention of Venous Thromboembolism. Windsor , U.K. 1-5 November 1991.
4.- Donaldson GA, Williams C, Scannell JG, Shaw RS. A reappraisal of the application of the Trendelemburg operation to masslve fatal embolism: report of a successful pulmonary artery thrombectomy using a cardiopulmonary by pass. N Engl J Med 1963; 268: 171-4.
5.- Leroyer C, Escoffre M, Le Moigne M. Diagnostic value of a new sensitive membrane-based technique for instantaneous D-Dimer evaluation in patients with clinically suspected deep venous thrombosis.Thromb Haemost 1997; 77: 637-40.
6.- Greenfield LJ, Proctor MC. Twenty year clinical experience with the Greenfield filter. Cardiovasc Surg 1995; 3: 199-205.
7.- Young E, Prins M, Levine MN, Hirsh J. Heparin binding to plasma proteins, an important mechanism for heparin resistance. Thromb Haemost 1992; 67: 639-43.
8.- Bergqvist D, Benorii G, Bjórgell O. Low molecular weight heparin (enoxaparin) as prophylaxis against venous thromboembolism after total hip replacement N Engl J Med 1996; 335: 696-700. 9.- Hirsh J, Levine MN. Low molecular weight heparin. Blood. 1992; 79: 1-77.
10.- Levine MN, Gent M, Hirsh J, Leclerc J. A comparison of low molecular weight heparin administered primarily at home with unfractionated heparin administered in the hospital for proximal deep vein thrombosis. N Engl J Med 1996; 334: 677-81.
11.- Hull RD, Raskob GE, Rosenbloom D. Treatment of proximal vein thrombosis with subcutaneous low molecular weight heparin vs intravenous heparin: an economic perspective. Arch Intern Med 1997; 157:289-94.
12.- American Society of Regional Anesthesia (ASRA) Recommendations for neuraxial anesthesia and anticoagulation Reg Anesth Pain Med. 1998; 23. Suppl.
13.- Warkentin TE, Levine MN, Hirsh J, Horsewood P. Heparin-induced thrombocytopenia in patients treated with low molecular weight heparin or unfractionated heparin. N Engl J Med 1995; 332: 1330-5.
14.- Gallus AS, Salzman EW, Hirsh J. Prevention of venous thromboembolism. In : Colman RW, Hirsh J, Marder VJ, Salzman EW, eds. Haemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice. 3rd ed Philadelphia, Pa: JB Lippincot 1994:1331-45.
15.- Salzman EW, Davies GC. Prophylaxis of venous thromboembolism: analysis of cost-effectiveness. Ann Surg 1980;191:207-18.
16.- Collins R, Scrimgeour A, Yusuf S, Peto R. Reduction in fatal pulmonary embolism and venous thrombosis by perioperative administration of subcutaneous heparin: overview of results of randomized trials in general, orthopedic and urologic surgery. N Engl J Med 1988; 318:1162-73.
17.- Fifth ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy (1988): Summary Recommendations. Chest 1998; 114 (Suppl):4395-695.
18.- Warlow C, Ogston D, Douglas AS. Venous thrombosis following strokes. Lancet. 1972; i: 1305-6.
19.- Glbbs WH. Venous thrombosis of the lower limb with particular reference to bed rest. Br J Surg . 1957; 45: 209-36.
20.- Hefley GS. Effect of delay admission to the hospital on the prevalence of deep venous thrombosis associated with fractures about the hip. J Bone and Joint Surg. 1996 ; 78 A : 581-3.
21.- Clagett GP, Anderson FA, Heit J, Levine MN, Wheeler HB. Prevention of venous thromboembolism. Chest 1995 ; 108 : 317-33.
22.- Geerts WH, Code Kl, Jay RM, Chen E, Szalai JP. Venous thromboembolism following major trauma : a prospective epidemiologic study. N Engl J Med 1994; 331 : 1601-6.
23.- Stamatakis JD, Kakkar VV, Sagar S, Lawrence D, Nairn D. Femoral vein thrombosis and total hip replacement. Br Med J . 1977; 2 : 223-5.
24.- Binns M, Pho R. Femoral vein occlusion during hip arthroplasty. Clin Orthop. 1990 ; 255: 168-72.
25.- Gallus AS, Hirsh J. A prospective study of venous thromboembolism after major trauma. N Engl J Med 1994; 331: 1601-6.
26.- Ereth M, Weber J, Abel M. Cemented versus noncemented total hip arthroplasty : embolism, hemodinamics and intrapulmonar/ shunting. Mayo Clin Proc. 1992; 67: 1066-74.
27.- Duwelius U. The effect of intramedullary reaming on pulmonary function in a sheep model. J Bone and Joint Surg. 1997; 79A : 194-202.
28.- Morawa GD. Transesophageal echocardiographic monitored events during total knee arthroplasty. Clin Orthop. 1996; 331: 192-8.
29.- Wille-Jorgensen P, Christense BW, Bjerg-Nielsen A, Stadeager C, Kjaer L. Prevention of thromboembolism following elective hip surgery: the value of regional anesthesia and graded compression stockings. Clin Orthop. 1989; 247: 163-7.
30.- Planes A, Vochelle N, Darmon J-Y, Fagola M, Bellaud M, Huet Y. Risk of deep venous thrombosis after hospital discharge in patients having undergone total hip replacement : double blind, randomized comparison of enoxaparin versus placebo. Lancet . 1996; 348 : 224-8.

EL TROMBOEMBOLISMO VENOSO. UN PROBLEMA NO RESUELTO

Dr. Raúl Poblete Silva

(Presentado en el Club Vascular Indisa, Julio 2001)

Desde el punto de vista epidemiológico se estima que en la población general se presentan trombosis venosas profundas (TVP) con una incidencia de 160 casos por 100.000 individuos, 20 de los cuáles tendrán una embolia pulmonar sintomática, aunque no fatal, y 50 una embolia pulmonar fatal que podrá ser detectada durante la autopsia.
Se ha relacionado desde siempre el tromboembolismo pulmonar (TEP) postoperatorio con cierto tipo de cirugía, particularmente la neuroquirúrgica, traumatológica tanto de urgencia como electiva, las amputaciones y la cirugía del cáncer.
Asimismo, también constituye una importante causa de muerte de los pacientes hospitalizados, aunque en éstos las diversas medidas de intervención profiláctica pueden haber complicado en parte la definición de los diferentes grupos de riesgo.
Diversos estudios realizados antes del advenimiento de la profilaxis, pudieron demostrar una incidencia de TEP postoperatorio no fatal, de 8% en la cirugía urológica y hasta de 58% en la abdómino-pelviana, y una de TEP postoperatorio fatal de 0.5% en la cirugía general, y de hasta de 7% en las fracturas de cadera.
Las investigaciones que intentaban definir la relación entre la extensión de un episodio de TVP y la incidencia posterior de un síndrome postflebítico (SPF), demostraron que éste ya se presenta en 35-69% de los individuos a los tres años de ocurrida la trombosis, y en 49-100% de ellos a los 5-10 años, de acuerdo a la extensión que alcanzó la TVP, siendo más graves cuando siguen a un primer episodio de trombosis en la poplítea o las venas más proximales, en cuyo caso la incidencia de cambios cutáneos alejados será alta, y la de ulceración llegará hasta un 4-8%. Por otra parte las úlceras venosas en conjunto, que se presentan con una incidencia global en la población general que bordea los 300 casos por 100.000, se deben en no menos del 25% de los casos a una TVP previa.
De acuerdo a las autopsias, la cuarta parte de quiénes fallecen por TEP en un hospital general han sido sometidos a cirugía reciente, mientras el resto han permanecido inmovilizadon por enfermedades no quirúrgicas. La mortalidad general de los hospitalizados se acerca al 10%, yendo desde un 4% en pacientes quirúrgicos, y 10% en enfermedades generales, hasta un 19% en los eventos cerebrales, y con seguridad 1 de cada 10 fallecimientos se deberán a un TEP, lo que corresponde al 1% de todos los ingresos.
La incidencia de trombofilia, congénita o adquirida, es cada vez mayor conforme se avanza en la identificación de las causas que pueden originar las TVP recurrentes, familiares, sin factores precipitantes y en los menores de 40 años, teniendo sus portadores también un elevado riesgo de presentar un TEP.
El diagnóstico clínico de las TVP proximales suele no ofrecer mayores dificultades, hecho que con frecuencia ocurre en las distales en las que el error es cercano al 50%, ya que suelen ser confundidas con enfermedades músculo esqueléticas, arteriales o neurológicas. Un estudio no invasivo realizado con Doppler, pletismografía y EcoDoppler suele ser suficiente para aclarar el diagnóstico, aunque en casos dudosos debe aún recurrirse a la invasiva flebografía ascendente, la que mostrará defectos de llene bien definidos en los trombos recientes e imágenes de recanalización en los antiguos, en todas las venas desde la pantorrilla hasta la cava, con excepción de la ilíaca interna y la femoral profunda, que nunca se representan adecuadamente. También puede ayudar al diagnóstico el menos invasivo cintigrama venoso, que dejará en evidencia la detención del radiofármaco a nivel del trombo, o su incorporación a éste.
La detección rutinaria del tromboembolismo venoso, aunque perfectamente posible, resulta de un costo muy elevado que la hace casi impracticable en la práctica clínica. Por ello se prefiere reservar las diversas pruebas de detección para los grupos de alto riesgo, investigando en éstos tanto su predisposición genética a las TVP, como excluyendo una trombosis en evolución cuando el nivel de dímero-D plasmático es normal, o estudiando con ultrasonografía a color, más sensible que el ultrasonido modo-B, su anatomía venosa.
Los fenómenos de fibrinolisis, presentes prácticamente siempre al interior de los trombos desde que éstos se forman, son capaces de romper parcialmente los coágulos de fibrina y formar los dímeros-D, cuyo nivel plasmático debe ser medido con prueba de ELISA y no el habitual test de aglutinación del látex que, por detectar coagulación intravascular diseminada, es menos sensible para excluir una trombosis venosa.
Un nivel plasmático normal de dímero-D de ELISA tiene un valor predictivo negativo tanto para TVP proximal como TEP superior al 90%, mientras que un nivel elevado, por lo general sobre 500 ng/ml, aún con sensibilidad superior a 90% para identificar los pacientes con TVP proximal o TEP, tiene en cambio una muy baja especificidad respecto a ésta, ya que el dímero-D puede elevarse también durante la primera semana de cualquier postoperatorio, el infarto del miocardio, las sepsis, arteriopatías periféricas y otras afecciones sistémicas que no son TVP.
El diagnóstico clínico del TEP que antes se enseñaba, incluía la disnea, el dolor torácico, el desgarro hemoptoico, la taquicardia sin fiebre y, entre los exámenes para demostrarlo, la radiografía de tórax esperando encontrar derrames, y el ECG para documentar la sobrecarga ventricular derecha, y ni siquiera consideraba investigar las posibles fuentes embólicas.
Por el contrario hoy, ante la menor sospecha clínica de embolización pulmonar en individuos de alto riesgo, se aconseja realizar de inmediato un cintigrama pulmonar de ventilación y perfusión junto a una radiografía de tórax, que permitirá interpretar adecuadamente sus hallazgos, en términos de alta o baja posibilidad de TEP de acuerdo a la demostración de áreas ventiladas pero no perfundidas.
Con máxima especificidad y aunque invasiva, la arteriografía pulmonar es de elección para demostrar un TEP aunque, como alternativas, recién se estás comenzado a utilizar la angio TAC y la RNM torácica. La investigación vigorosa de una eventual fuente embolígena mediante técnicas de imágenes debe acompañar cualquier investigación pulmonar que se realice.
La trombolisis en el TEP es aún un tema controversial ya que, aunque en términos generales los agentes estreptokinasa, urokinasa y activador del plasminógeno tisular son capaces de lisar inicialmente los trombos, sus ventajas desaparecen ya siete días después, y tanto la mortalidad como la tasa de recurrencia no parecen modificarse con éstos procedimientos (evidencia nivel II). Parecen sí beneficiarse con una trombolisis, aquéllos pacientes que morirían a causa de un TEP masivo en las primeras horas luego de ocurrido el accidente, especialmente si son jóvenes y el émbolo es grande, los que constituyen sólo el 10% de los casos.
La embolectomía pulmonar está indicada en los TEP masivos con hipotensión mantenida y refractaria a vasopresores. Se prefiere la embolectomía pulmonar cerrada, la que se realiza con un catéter que es introducido, con anestesia local, por la vena femoral o yugular y guiado radioscópicamente hasta la rama bloqueada, realizando repetidas aspiraciones manuales del émbolo con una jeringa después de instalarlo adyacente a ésta. Empleando ésta técnica, se han comunicado recientemente tasas de extracción exitosa de 76% con sobrevidas a 30 días del 70% (evidencia nivel V).
Puede combinarse éste procedimiento con el apoyo del oxigenador extracorpóreo de membrana, en espera de obtener una recuperación de la función pulmonar. La embolectomía abierta, de muy alta morbimortalidad en el pasado, se reserva ahora sólo para aquéllos casos tan graves como para requerir de una toracotomía para realizar masaje cardíaco abierto, y para los fracasos de la embolectomía cerrada.
La interrupción de la vena cava inferior está indicada sólo en pacientes de alto riesgo cuando la anticoagulación tradicional está contraindicada, si ha fracasado, o cuando ésta ha debido suspenderse por una hemorragia (evidencia nivel V), como también luego de una embolectomía pulmonar, ya que se ha encontrado una elevada recurrencia en éstos casos, y en algunas embolias sépticas, en las que particularmente se ha preferido ligar la cava para evitar los cuerpos extraños intraluminales.
Como se ha señalado que la presencia de émbolos flotantes iliofemorales unilaterales supone una incidencia de TEP de 60%, los bilaterales de 43%, y los de cava inferior de 27% a pesar de una adecuada anticoagulación (evidencia nivel V), su demostración pudiera constituir también una indicación adicional para la instalación de un filtro.
La antigua ligadura de la cava, por debajo las renales, traía aparejada una elevada tasa de recurrencias y complicaciones venosas tardías en los miembros inferiores, por lo que fue inicialmente reemplazada por procedimientos que, manteniendo parcialmente el flujo venoso, eviten el paso de émbolos mayores.
Así, se desarrollaron primero diversos procedimientos de compartamentalización de la cava, con puntos de sutura transfixiantes intentando estrecharla sin llegar a ocluirla, y luego los clips fenestrados de teflón destinados a comprimirla desde el exterior, como son los de Moretz y De Weese, que al igual que con la técnica anterior exigen realizar un abordaje quirúrgico extra o intraperitoneal de la cava.
Los dispositivos desarrollados más recientemente, y los de mayor uso en la actualidad, son menos invasivos y de uso endovascular. Estos nacieron a partir del diseño del filtro intracavo de Mobin-Uddin, que se introducía por una flebotomía femoral y se instalaba bajo visión radioscópica en su posición correcta infrarenal.
Luego de demostrada su alta eficacia para detener las embolias, el diseño de diferentes filtros endovasculares requirió de un sostenido desarrollo tecnológico que pareció llegar a la perfección, en forma especial luego de la aparición del filtro cavo cónico de alambres expansibles de titanio diseñado por Greenfield, el que ahora se ofrece montado en una guía transportadora de tan sólo 12F y con vaina de 14F, con lo que se ha logrado facilitar su introducción percutánea y reducir la trombosis en el sitio de inserción desde 41% a 2%, o los múltiples diseños posteriores originados a partir de éste, que también presentan una gran superficie para retener los émbolos al tiempo que permiten un buen flujo marginal de sangre.
Aunque su instalación percutánea tanto por vía yugular interna como femoral requiere siempre realizar previamente una flebografía convencional o una cavografía con contraste por CO2 para identificar la anatomía, presentan pocas complicaciones venosas y, si se cuenta con facilidades radiológicas, pueden instalarse incluso en la cama de terapia intensiva de los pacientes graves. Con el filtro de Greenfield seguido durante 20 años, se ha comprobado una recurrencia embólica de sólo 4%, una permeabilidad de la cava del 96%, un 3% de úlceras venosas y, prácticamente ninguna oclusión de la cava o renales, cuando intencional o involuntariamente el filtro se desplegó por encima de las renales.
En relación con las estrategias generalmente aceptadas para realizar la profilaxis y el tratamiento de las trombosis venosas y el tromboembolismo pulmonar, parece de interés recordar algunos conceptos tal como fueron expuestos recientemente, en el XLV Congreso Anual del Capítulo Chileno del American College of Surgeons.
La forma más efectiva de prevenir la aparición de una TVP y su complicación de mayor riesgo, el TEP, es evitando la estasia venosa, y/o modificando la coagulabilidad sanguínea. La más eficaz para tratarla, es el uso juicioso de diversas medidas orientadas a detener la propagación o la migración del trombo, favorecer su recanalización y reducir el edema del miembro y la hipertensión compartamental, intentando reducir sus complicaciones inmediatas y posibles secuelas post trombóticas.
La heparina convencional ha sido hasta el momento la droga de elección para tratar las TVP y el TEP en su fase inicial, seguida de anticoagulación oral en forma prolongada. Además recientemente, y gracias a la aparición de sus formas fraccionadas, se está convirtiendo en la principal droga profiláctica de unas y otras.
La heparina ha sido utilizada por décadas en forma endovenosa, y ocasionalmente subcutánea, aun cuando su uso presenta ciertos problemas de difícil resolución. Entre éstos, la dificultad para obtener una pronta y efectiva anticoagulación por su capacidad para unirse a las proteínas plasmáticas, células endoteliales y plaquetas, hechos que hacen posible la aparición de respuestas anticoagulantes individuales e impredecibles capaces de favorecer la recurrencia trombótica, aparte de la necesidad del indispensable, difícil y continuado control de su acción a través de las mediciones seriadas de un TTPA, cuya sensibilidad puede ser asimismo variable, tanto debido a su fluctuación circadiana como por ciertos frecuentes errores del método, y también el riesgo de aparición de algunas complicaciones no deseadas como hemorragias, trombocitopenias y osteoporosis secundarias.
Pese a lo anterior, la heparina ha sido utilizada como el antiacoagulante de elección tanto para el tratamiento de las TVP como del TEP, con resultados altamente satisfactorios, aunque su empleo no haya estado siempre exento de complicaciones.
Cabe señalar que, a diferencia de lo que ocurre en el área arterial, hasta el momento hoy no cabe considerar de elección la terapia inicial de éstas condiciones con agentes tales como dextran, antiagregantes plaquetarios tales como aspirina (EcotrinR, CardioaspirinaR, Thrombo ASR), dipiridamol (PersantínR), ticlopidina (TiclidR, PlaquetilR), clopidogrel (PlavixR), trombolíticos convencionales como urokinasa (UrokinR), la descontinuada estreptokinasa (StreptaseR) o el activador del plasminógeno tisular rTPA (ActilyseR) o los nuevos antagonistas de los receptores IIB/IIA plaquetarios, peptídicos como abciximab (ReoProR) o no peptídicos, como el tirofiban (AgrastatR), los nuevos agentes antitrombínicos como hirudina (HirulogR) o ArgatrobanR), el heparinoide orgaran (DanaparoidR) o el extracto desfibrinogenado de veneno de serpiente (AncrodR), ante la falta de evidencias concluyentes de su eficacia como profilácticos en territorio venoso, aunque existen reportes que sugieren que algunos de éstos pueden ser capaces de reducir la incidencia de TEP.
La heparina convencional, cuyo origen habitualmente es bovino o porcino, está constituida por una mezcla heterogénea de glicosaminoglicanos, compuestos por largas cadenas de disacáridos que alternan con ácido urónico y cuyo P.M. medio se acerca a 35.000d. Su efecto anticoagulante se debe a su enorme capacidad de inhibir la trombina (factor IIa) y, por consiguiente, el fibrinógeno y la génesis de fibrina.
Para actuar, la heparina debe unirse simultáneamente tanto con la antitrombina III (AT III) como con la trombina, aunque también lo haga en menor medida con el factor Xa y otras proteasas séricas. Además, luego que el fugaz complejo heparina-AT III termina de actuar sobre la coagulación, es liberada para hacer posible su unión con nueva AT III.
Las heparinas de bajo peso molecular (HBPM), o fraccionadas, son conseguidas mediante procesos de despolimerización, química o enzimática, de las largas cadenas de la heparina convencional, obteniéndose en ésta forma cadenas también heterogéneas pero cortas, con un PM medio inferior a 6.000d, que es lo que precisamente las caracteriza.
Debido a ello sus cualidades diferirán completamente de aquéllas de la heparina convencional, ya que sólo una mínima parte de ellas tendrá ahora el tamaño necesario para unirse al complejo AT III-trombina. Sin embargo, su nueva estructura potencia enormemente su capacidad para formar complejos con la AT III unida al factor Xa, inactivando así enérgicamente a éste último.
Las HBPM, a diferencia de la convencional, poseen un efecto antitrombótico mínimo aunque sí una extremadamente poderosa capacidad para inhibir la trombina a través de su acción anti Xa. La relación de actividad anti-factor IIa / anti-factor Xa de la heparina convencional es de 1:1, mientras en las diferentes HBPM ésta varía desde 2:1a 4:1. Teóricamente, una HBPM ideal sería aquella que esté dotada de una mejor relación anti-IIa/anti-Xa, ya que siendo así poderosamente anticoagulante, tendría una mínima correlación con la posibilidad de aparición de hemorragias o trombosis recurrentes.
Hasta el momento todos los intentos para poder administrar oralmente las heparinas han resultado infructuosos, debido a su gran tamaño molecular y la carga eléctrica negativa de sus moléculas. Sin embargo, hoy se abre una luz de esperanza en éste sentido con el desarrollo de ciertas técnicas de unión de la molécula de heparina a proteínas transportadoras no covalentes, lo que hace posible su paso a través de la mucosa gastrointestinal.
Algunas recientes experiencias están resultando promisorias en éste sentido al tratar, primero con el complejo heparina convencional/hidroxibenzoílaminocaprilato (SNAC), y luego con el complejo HBPM/ hidroxibenzoílaminodecanoato (SNAD), algunas TVP en ratas, y también cuando con el primero se ha logrado alcanzado niveles adecuados de anticoagulación en voluntarios normales en un reciente estudio de seguridad de fase I.
Aunque hasta ahora ninguna HBPM, al igual que la no fraccionada pueda ser administrada por vía oral, ya que será inactivada por la mucosa gástrica, las ventajas que presentan en comparación con éstas, además de una mejor relación entre efecto antitrombótico/efecto hemorrágico, resultan significativas: poseen una rápida y mejor biodisponibilidad, una vida media muy prolongada, su eliminación no depende de la dosificación y al tener poca afinidad por la superficie del endotelio, proteínas plasmáticas y macrófagos pueden utilizarse en dosis fijas, producen menor osteoporosis y por su escasa afinidad por las proteínas plasmáticas como factor V plaquetario, glucoproteínas, fibronectina, vitronectina y factor von Willebrand inducen menos agregación plaquetaria y trombocitopenia secundaria (< 0,001%).
Además, su administración subcutánea resulta altamente efectiva y prácticamente no se requiere de controles de laboratorio para monitorizar su efecto. A diferencia de la heparina convencional, son poco neutralizables por la protamina pero, dada su notable escasa tendencia hemorragípara, ello no suele constituir problema alguno.
El análisis de mas de 70 estudios randomizados, que incluyen su empleo en más de 16.000 casos nos demuestra que, a la fecha, su administración profiláctica ha sido capaz de reducir en 2/3 la incidencia de TVP, y a menos de la mitad el TEP, cuando se la utiliza en el perioperatorio de pacientes sometidos a cirugía general, ortopédica electiva y de urgencia, en trauma y cirugía urológica, entre otros.
Aún no contamos en el país con Certaparina (MonoembolexR), Reviparina (ClivarinR) ni Tinzaparina (InnohepR), pero disponemos de varias HBPM: Enoxiparina sódica (ClexaneR), Nadroparina cálcica (FraxiparineR) y Dalteparina sódica (FragminR) las que, si bien en su aplicación clínica resultan bastante semejantes, difieren levemente entre sí en términos de su contenido de glicosaminoglicanos, tamaño y PM, actividad anticoagulante expresada como anti-Xa y anti-IIa, capacidad antitrombótica y hemorrágica. Su actividad suele expresarse en Unidades Anti-factor Xa del Instituto Choay (ICU), las que corresponden a 0,4u del standard internacional (IU).

Profilaxis de TVP y TEP:
Idealmente ésta debe ser realizada en forma personalizada, de acuerdo a las disponibilidades que se disponga y las posibilidades teóricas de aparición de estos eventos, de acuerdo a la presencia y número de factores de riesgo preexistentes en cada caso en particular.

Factores de riesgo más importantes a considerar:
- Generales: Edad mayor de 40 años, obesidad, trauma, cirugía, parálisis o inmovilización de miembros inferiores, catéteres venosos, infarto agudo, várices, antecedentes de TVP o TEP previo.
- Trombofilias: Cáncer, enfermedades mieloproliferativas, trombocitopenia secundaria a heparina, síndrome nefrótico, CID, anticonceptivos orales, síndrome antifosfolípido, embarazo o puerperio, ileítis regional, tromboangeítis obliterante, síndrome de Behcet, déficit de AT III, proteína C o S, resistencia a la proteína C activada (mutación del factor V de Leyden), mutación del gen de la protrombina, disfibrinogenemia, hipoplasminogenemia, hipehomocisteinemia, hemoglobinuria paroxística nocturna.

Indicaciones de profilaxis primaria generalmente aceptada, según evidencias:

- Bajo riesgo (cirugía menor, ambulatoria u hospitalizados carentes de factores de riesgo): La heparina no tiene indicación profiláctica hasta ahora, de acuerdo a las evidencias disponibles, las que resultan insuficientes para formular ninguna recomendación. Cabe considerar en éstos casos las medidas generales, como una adecuada hidratación, la deambulación precoz, y el uso de vendas elásticas o medias de compresión graduada.
- Riesgo moderado (cirugía mayor, mayores de 40 años sin otros factores de riesgo):
Se recomienda la profilaxis con heparina convencional en dosis bajas, dosis fijas o ajustadas según TTPA, las HBPM, el dextrán o la aspirina. Tanto en éste grupo, como en el siguiente, hoy están ganando terreno rápidamente las HBPM, que se han ido constituyendo en las drogas profilácticas de elección. Como alternativa a su uso, cabe considerar la compresión neumática intermitente hasta una vez iniciada la deambulación, las medias elásticas, o ambas (recomendacion grado A, basada en nivel de evidencias I o I-)
- Riesgo alto (cirugía mayor, mayor de 60 años, con factores de riesgo presentes):
Todos deben recibir profilaxis tal como en el grupo anterior (recomendación grado A). En algunos casos específicos cabe considerar la posibilidad de combinar los métodos farmacológicos con los mecánicos, alternativa que en oportunidades parece resultar más efectiva (recomendación grado B).
El Dextrán, así como la aspirina, hoy no se consideran de elección en aquéllos casos con riego moderado o alto, por su capacidad limitada para prevenir la TVP, y el riesgo del primero de inducir anafilaxia y sobrecarga cardíaca.
La mayoría de los estudios aconsejan partir con la HBPM horas antes de realizar una operación, pero un menor número sostiene que la profilaxis iniciada después también resulta efectiva (no hay estudios comparando ambas prácticas).
En casos de riesgo significativo de sangrado, parece aconsejable diferir el comienzo de la profilaxis por algunas horas, como también hasta después que sea removido el catéter subdural. Cuando ya existe un catéter subdural o espinal, se recomienda iniciar la profilaxis 24 horas antes de la intervención, como también se ha sugerido en la cirugía con anestesia espinal diferir el comienzo de la profilaxis por 4 hrs, e incluso hasta por 24 hrs cuando la punción fue traumática.
La profilaxis debe extenderse por lo menos hasta que el paciente deambule, o tanto como dure el período de riesgo, aunque aún debe investigarse la mejor forma de continuarla cuando ésta deba ser prolongada.
Cabe considerar también la profilaxis en las mujeres que estén recibiendo anticonceptivos con estrógenos y no los hayan suspendido semanas antes de una cirugía. En contraste, la necesidad de suspender los estrógenos de substitución no ha sido definida claramente.
En los casos con alto riesgo de sangrado por coagulopatías o algunas cirugías específicas (neurocirugía) es aconsejable considerar preferentemente la profilaxis mecánica por sobre la farmacológica.
En cirugía ortopédica electiva y de urgencia, particularmente la de cadera o rodilla, parece altamente recomendable asociar a la HBPM la compresión neumática intermitente, ya que administrada sola ésta ha demostrado ser poco efectiva (recomendación nivel I). En casos muy seleccionados pueden ser considerados como agentes profilácticos la heparina convencional, los heparinoides, los anticoagulantes orales, el dextrán o los antiplaquetarios (recomendación grado A).

Profilaxis en la práctica:
Se pueden utilizar las modalidades que se describen a continuación, cada una de las cuáles presenta ventajas e inconvenientes que deben ser considerados en cada caso en particular.
- Heparina convencional en dosis bajas: 5.000u sc en el preoperatorio y luego c / 8-12 hrs. No requiere controles de laboratorio.
- Heparina convencional en dosis ajustadas: 3.500u sc 2 hrs preoperatoria, luego c / 8 hrs, ajustando las dosis intentando mantener el TTPA en su límite normal alto.
- HBPM: Una dosis sc / día, desde 2 hrs antes de la cirugía (24 hrs antes en aquéllos casos en que hay un catéter o punción raquídea o, cuando se utiliza anestesia subdural, iniciándola 2-24 hrs después de la cirugía, luego de remover el catéter raquídeo). Puede utilizarse ClexaneR 20, FraxiparineR 0,3 o FragminR 2.500 en los adultos de peso medio. En los mayores de 70k, aumentar la dosis un 25% y en los menores de 50k, reducirla un 25%.
- Anticoagulantes orales de baja intensidad (antagonizan la vitamina K, y así la síntesis de agentes de la coagulación como el factor II (o protrombina), el VII, IX y X y bloquean las proteínas S y C): 4 mg de acenocumarol (NeosintromR) o 5 mg de warfarina (CoumadinR) la noche antes de la cirugía, y una dosis diaria durante el postoperatorio, ajustándolo para prolongar el verdadero marcador de la eficacia del TAC oral, el INR, llevándolo hasta 2,0-3,0. Esta Razón Normalizada Internacional relaciona logarítmicamente el tiempo de protrombina del paciente, con un control normal en poder del laboratorio, elevado a un Indice de Sensibilidad Internacional propuesto por la O.M.S.
- Heparina en dosis combinada: 1-2,5 mg / día por 5-14 días durante el preoperatorio, ajustando las dosis para agregar 2-3 s al tiempo de protrombina. Durante el postoperatorio, ajustar las dosis para prolongar el INR a 2,0-3,0.
- Heparina en minidosis: 1 mg / día durante 10-14 días durante el preoperatorio, ajustando las dosis en el postoperatorio para llevar el INR hasta 1,5.
- Dextrán: 500-1000ml ev intraoperatorio lento. En el postoperatorio, 500 ml ev / día por 3 días, después cada 3 días.

Tratamiento de la TVP y el TEP:
Puede realizarse aplicando tanto los criterios convencionales, con pequeñas variaciones que la práctica ha hecho aconsejable y cuyos resultados son bastante conocidos, como utilizando las exitosas estrategias terapéuticas emergentes que, aunque muchos aún no dominen a cabalidad, rápidamente se están convirtiendo en la alternativa de elección para muchos casos de TVP.

Modalidades convencionales:
Hasta hace poco tiempo, el tratamiento inicial de la TVP y el TEP era, en todos los casos la heparina convencional, administrada en forma continua por vía endovenosa en una dosis inicial de 5.000u, seguida de una de mantenimiento de 30.000 a 40.000u / día. Se sabe que ésta metodología permite alcanzar con bastante seguridad los propósitos de la terapia anticoagulante con la condición que se alcance un nivel adecuado de TTPA, lo que forzosamente exige realizar controles periódicos para ajustar su ritmo de administración, para mantener éste por sobre 1,5 veces su valor inicial.
Hoy se tiende a mantener ésta terapia sólo por unos cinco días, en reemplazo del criterio anterior que, sin mayores evidencias científicas, estimaba que debía prolongarse por 10-14 días. Luego casi siempre se continúa con anticoagulación oral, cuyo inicio debe siempre traslaparse por 3-4 días con la heparina hasta que alcance sus niveles útiles, momento en que ésta puede ser ya suspendida.
Antes que ello ocurra, el anticoagulante oral mismo puede ser potencialmente trombogénico, ya que es factible que el efecto anticoagulante de un factor VII bajo sea neutralizado por el efecto trombogénico de un nivel reducido de proteína C, en presencia de niveles casi normales de los factores II, IX y X, los que recién caerán 72-96 hrs después.
La alternativa de administrar la heparina convencional mediante dosis endovenosas intermitentes (5.000u c / 4 hrs), conlleva un significativo mayor riesgo, tanto de provocar hemorragias, como de subtratamientos capaces de favorecer una recurrencia trombótica. Por dicha razón, hoy cabe reservarla sólo para aquéllos casos en que exista imposibilidad absoluta para realizar controles de laboratorio adecuados.
Debido a su deficiente absorción por ésta vía, la administración intermitente de heparina convencional subcutánea (15.000u cada 12 hrs, ajustada diariamente para mantener el TTPA entre 1,5 y 2 veces el valor control) resulta la mayoría de las veces en una inadecuada anticoagulación y causa elevadas recurrencias, haciéndola por lo tanto desaconsejable como medida terapéutica.
Aunque efectiva y bastante segura, la administración endovenosa continua o intermitente de heparina convencional requiere siempre la hospitalización del paciente y la realización de controles frecuentes de laboratorio durante todo el tiempo que ésta se mantenga.
Hoy, y con sólidas bases científicas, se aconseja iniciar la anticoagulación oral, cuyo efecto “peak” recién será alcanzado al tercer día, al segundo día de iniciado el tratamiento con heparina, intentando acortar el período de hospitalización, así como mantenerla durante 3-6 semanas en las TVP distales, 3-6 meses en las proximales y por no menos de 6 meses en los TEP, suspendiéndola sólo después que se haya demostrado que no existen factores de riesgo permanentes que hagan posible una recurrencia.
La oportunidad de iniciar el TAC oral podrá ser postergada cuando existan dudas diagnósticas, o cuando el paciente vaya a ser sometido a algún procedimiento quirúrgico general o a consecuencias de su TVP, como pudiera ser la implantación de un filtro cavo o una trombectomía venosa.

Tendencias emergentes en el tratamiento de las TVP:
Múltiples e importantes experiencias recientes concuerdan que es perfectamente posible tratar inicialmente la mayoría de las TVP, tanto distales como proximales, aunque aún no las complicadas y el TEP, con las HBPM, en forma tan segura y efectiva como cuando se utiliza la heparina convencional, y con importantes ventajas sobre ésta, principalmente su uso subcutáneo que incluso permite la autoadministración del fármaco, su significativo menor efecto hemorrágico, y el hecho que no requieran monitoreo de laboratorio, permitiendo asím por primera vezm realizar el tratamiento domiciliario de las TVP en la mayoría de los pacientes no complicados, evitando su hospitalización.
Cuando se utilizan con criterio terapéutico las HBPM deben ser administradas en forma subcutánea, dos veces al día (excepto la Fraxiparine-Tx, de la que se requiere una sola dosis), en dosis fijas pero ajustadas al peso del paciente, ya que así resultan tan efectivas como la heparina continua endovenosa.
Actualmente las principales contraindicaciones para realizar una terapia con HBPM son el TEP, la TVP muy proximal o complicada, y la trombocitopenia inducida por la heparina convencional, fenómeno que se puede presentar en 1,7-2,8% de los casos. El embarazo no constituye una contraindicación, ya que las HBPM no son capaces de atravesar la placenta.
Para ajustar las dosis terapéuticas de HBPM de acuerdo al peso del paciente, debe recordarse que en un individuo de 60 kg se debe utilizar, cada 12 hrs, ClexaneR-40 o FraxiparineR-0,6 o FragminR- 5000, o bien Fraxiparine-TxR 0,6 una vez al día, dosis que puede incrementarse o reducirse de acuerdo a las variaciones del peso.
El control de laboratorio en los tratamientos cortos resulta innecesario. Cuando éste deba prolongarse por más de una semana, conviene realizar un recuento de plaquetas 2 veces por semana durante 2 semanas, y luego semanalmente. Excepcionalmente, y cuando sea necesario ajustar la dosis de HBPM, como puede ocurrir particularmente en casos de obesidad extrema, IRC, hemorragias, TEP, o en individuos deshidratados, es útil controlar la actividad del anti factor-Xa, el que debe ser 0,5-1,2u/ml. En los casos restantes éste control no parece justificado.

Medidas complementarias emergentes:
Al tratar con HBPM las TVP distales éstas no requieren de reposo, sino tan sólo un vendaje elástico diurno, y puede agregarse el anticoagulante oral desde el primer día. En las TVP más extensas, es aconsejable mantener reposo durante 48-72 hrs para reducir el dolor, y conviene utilizar una media elástica durante el día, e iniciar el anticoagulante oral tan precozmente como al 2°- 3er día.
Al iniciar el anticoagulante oral, ya sea en el 1er o 3er día, éste debe ser traslapado con la HBPM hasta después de obtener un INR entre 1,5 y 3,0, momento en el que la HBPM puede ser interrumpida.
La duración mínima de la anticoagulación oral, si no se ha encontrado una causa que haga esperable una recurrencia, recomendada por los recientes consensos europeos es desde no menor de 6 semanas en las TVP distales y 12-24 semanas en las proximales hasta un mínimo de 6 meses después de ocurrido el primer episodio. Los consensos americanos sugieren, por su parte, tratar la TVP durante 6 semanas cuando su causa es reversible, por 3-6 meses si no se demuestra la presencia de factores de riesgo permanentes, y durante un año cuando éstos estén presentes.

Por el momento, las reglas básicas sugeridas como indispensables para realizar un manejo ambulatorio seguro de una TVP son:
- Que sea una TVP distal, o proximal (hasta la femoral) diagnosticada con ultrasonido
- Ausencia de TEP
- Sin antecedentes de hemorragia
- Sin contraindicación para usar HBPM
- Posibilidad de utilizar HBPM 1-2 veces al día
- Que exista acuerdo del paciente y sus familiares
- Aceptación por el médico
- Con posibilidades de realizar su control alejado
- Con posibilidades de hacer recuento de plaquetas, medir INR o actividad anti-Xa
- Que exista la posibilidad de cambiar después a TAC oral

La alternativa de tratar los TEP exclusivamente con HBPM o en forma ambulatoria no puede ser sostenida por el momento. Estos casos, por el riego que involucran, deben ser hospitalizados y tratados con heparina convencional administrada en forma continua como hasta ahora
.

Apéndice

INR: (TP x P / TP x N) ISI

TTPA (o TTPK): tiempo parcial de tromboplastina activada
INR: Razón Normalizada Internacional
ISI: índice de sensibilidad internacional (OPS)
TP: tiempo de protrombina
P: paciente
N: control normal

Grados de recomendación y niveles de evidencia:
Nivel de evidencia I (Grado A): Resultan de trabajos únicos, controlados y randomizados, cuyo límite inferior del IC para los efectos del tratamiento excede los beneficios clínicos mínimos importantes.
Nivel de evidencia I+ (Grado A): Resultan de meta-análisis de trabajos controlados randomizados en los cuales los efectos del tratamiento en los estudios individuales son consistentes entre sí, y cuyo límite inferior del IC para el tratamiento excede los beneficios clínicos mínimos importantes.
Nivel de evidencia I- (Grado A): Resultan de meta-análisis de estudios controlados randomizados en los cuáles los efectos del tratamiento de los estudios individuales resultan dispersos, pero cuyo límite inferior del IC para el tratamiento aún excede los mínimos beneficios clínicos importantes.
Nivel de evidencia II (Grado B): Resultado de un estudio randomizado controlado único, en el cuál el IC para el tratamiento se sobrepone a los beneficios mínimos clínicamente importantes.
Niveles de evidencia III, IV y V (Grado C): Resultan de estudios de cohorte no randomizados, concurrentes, no concurrentes o series de casos.

BIBLIOGRAFÍA

1.- Cairols, M., Romera, A. Las heparinas de bajo peso molecular en el manejo de la trombosis venosa aguda de las extremidades inferiores Arch Cir Vasc 1999; 7(4): 248-51
2.- Yuri, A., Editor. Consenso Chileno sobre profilaxis del tromboembolismo venoso, Sociedad de Cirujanos de Chile Rev Chilena de Cirugía 1999; Suppl: 1-11.
3.- Bergvist, D., Comerota, A., Nicolaides, A., Scurr, J. Prevention of venous thromboembolism, Med-Orion Publishing Co. Ed, , London, 1994.
4.- Nicolaides, N. The investigation of chronic venous insufficiency. A consensus statement
Circulation 2000; 102: el26
5.- Nicolaides, A., Bergqvist, D., Hull, R. Prevention of venous thromboembolism. International consensus statement (guidelines according to scientific evidence) Int Angiol 1997; 16(1): 3-38
6.- Axelrod, D., Wakefield, Th. Future directions in antithrombotic therapy: emphasis on venous thromboembolism J Am Coll Surg 2000; 192(5): 641-51-
7.- Wakefield, Th. Treatment options for venous thromboembolism J Vasc Surg 2000; 31(3): 613-20